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Il fegato è il principale sito di deposito del ferro ed è quindi soggetto al danno da sovraccarico di ferro. A livello cellulare, i mitocondri si gonfiano con conseguente rottura delle membrane e morte delle cellule.Il danno epatico da emosiderosi produce una minima infiammazione ed è quindi difficile da rilevare mediante analisi del sangue come la transaminasi sierica.I pazienti con emocromatosi ereditaria avanzata tendono ad avere grandi depositi di ferro negli epatociti [4], mentre i pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale presentano spesso depositi di ferro sia nelle cellule di Kupffer che negli epatociti [5].
I principali esiti clinici dell'eccessivo deposito di ferro nel fegato sono fibrosi/cirrosi o cancro. Nei pazienti regolarmente trasfusi, la formazione di collagene e la fibrosi portale possono verificarsi entro 2 anni dalla prima trasfusione [5], mentre la cirrosi epatica può svilupparsi entro la prima decade di vita, se il ferro in eccesso non viene rimosso. Questi pazienti sono anche soggetti a infezioni virali come l'epatite C, che contribuiscono ad esacerbare con azione sinergica il danno epatico [6, 7] e aumentano il rischio di insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare [8]. A seguito dell'introduzione di test di screening sensibili e di procedure rigorose di selezione dei donatori, l'incidenza di epatite C è stata ridotta significativamente. Nei pazienti con talassemia e malattia a cellule falciformi (SDC - sickle cell disease), permane tuttavia un grave rischio di epatite C e un minore rischio di epatite B [9]. Anche l'alcol può accelerare il danno epatico nei pazienti con sovraccarico di ferro [10].
Studi hanno dimostrato una correlazione tra lo sviluppo di fibrosi epatica ed elevati livelli di ferro intraepatico [11] e di ferritina sierica [12]. Lo studio di valutazione del ferro intraepatico ha evidenziato una maggiore incidenza di fibrosi nei pazienti con livelli basali di ferro intraepatico più elevati e nei pazienti positivi per l'epatite C.
Esistono vari metodi per misurare i depositi di ferro intraepatico.
• La biopsia epatica è il metodo standard convalidato per stabilire i livelli di ferro intraepatico. Si tratta di una misurazione diretta, quantitativa, specifica e sensibile del ferro nel fegato e ne è stata dimostrata una correlazione positiva con morbosità e mortalità. La natura invasiva di questa procedura può comportare dolore e dar luogo ad emorragia interna e infezione.
• La risonanza magnetica nucleare (RNM) fornisce un metodo quantitativo, indiretto ma non invasivo per valutare i livelli di ferro intraepatico. La risonanza magnetica può essere usata per quantificare il ferro in tutto il fegato e sta diventando sempre più disponibile in tutto il mondo.
• Il dispositivo superconduttivo ad interferenza quantistica (SQUID) offre un metodo di imaging non invasivo che utilizza un campo magnetico di minima intensità con rivelatori sensibili per misurare indirettamente il ferro all'interno del campo interessato. Sebbene siano state dimostrate le correlazioni lineari tra le misurazioni SQUID e i livelli rilevati con la biopsia epatica [13], la disponibilità di biosuscettometri SQUID è limitata e si tratta di una tecnica costosa che richiede attrezzature e tecnici specializzati.
L'insufficienza cardiaca è una complicazione grave, potenzialmente letale, del sovraccarico di ferro ed è la causa più comune di decesso nei pazienti affetti da talassemia major [14]; è anche un problema frequente nei pazienti con malattia a cellule falciformi (SDC) [15, 16] e sindromi mielodisplastiche [17]. L'accumulo di ferro nel cuore si verifica di solito quando gli altri organi, come il fegato e la milza, sono già saturi di ferro, sebbene alcuni pazienti siano soggetti ad accumulo di ferro nel cuore anche nel caso di apparente controllo adeguato dei livelli generali di ferro corporeo. I cambiamenti della funzione cardiaca sono spesso assenti (condizione asintomatica) o minimi fino a quando i livelli di ferro raggiungono un tasso o una durata di accumulo critici, dopo di che la funzione sistolica peggiora rapidamente con conseguente insufficienza cardiaca refrattaria e decesso [18]. Una volta individuata la disfunzione, in assenza di interventi la prognosi è estremamente riservata, sebbene possa migliorare se viene somministrata una terapia appropriata per gestire il sovraccarico di ferro.
La gravità della disfunzione cardiaca dipende dalla quantità di ferro depositato nelle singole fibre miocardiche e dal numero delle fibre affette. Nei pazienti con leggera disfunzione cardiaca, il deposito di ferro è generalmente limitato alle aree perinucleari, con il coinvolgimento di solo poche fibre, mentre nei pazienti con disfunzione cardiaca significativa, i depositi di ferro interessano aree estese delle fibre miocardiche [18, 19].La forma più comune di danno cardiaco da emosiderosi è la cardiomiopatia dilatativa (ingrossamento di una o più camere cardiache), che si manifesta generalmente come disfunzione sistolica o diastolica [18].I sintomi di danno miocardico da sovraccarico di ferro si presentano generalmente come aritmia, angina, cardiomegalia, insufficienza cardiaca e pericardite. Il sovraccarico di ferro può anche dar luogo a difetti di conduzione, quando il deposito di ferro è presente nel fascio di His e nel sistema di Purkinje [19, 20]. Nei pazienti con sovraccarico di ferro avanzato si possono quindi verificare casi di morte improvvisa [20].
Le tecniche non invasive più utili per la diagnosi della cardiomiopatia da emosiderosi sono gli studi della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) eseguiti mediante ventricolografia con radionuclide (negli adulti) o ecocardiografia (nei bambini). Recenti tecniche rapide di risonanza magnetica (RMN) si sono dimostrate promettenti per l'individuazione di aumentati depositi di ferro miocardico nel muscolo cardiaco [15]. In generale, più basso è il valore T2* della RNM del miocardio, maggiore è il rischio di disfunzione cardiaca; i valori T2* <20 ms sono associati ad un progressivo e significativo declino della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF).
Sebbene il meccanismo di captazione del ferro a livello cardiaco non sia altrettanto ben definito quanto quello della captazione negli epatociti, è noto che i metalli bivalenti a bassa capacità e i trasportatori legati alla transferrina sono di importanza critica in normali condizioni fisiologiche [21]. Studi In vitro hanno dimostrato che in condizioni di sovraccarico di ferro, la captazione del ferro non legato alla transferrina è considerevolmente superiore e tende a permeare le cellule mediante meccanismi non regolati. È possibile che sia il DMT1 che il canale del Ca2+ voltaggio-dipendente tipo L (LVDCC) svolgano un ruolo nella captazione nel cuore del ferro non legato alla transferrina. Il DMT1 è presente a bassi livelli nel tessuto cardiaco mentre i canali del calcio voltaggio-dipendenti sono numerosi e molto attivi nei cardiomiociti. Inoltre, è possibile che le correnti degli LVDCC aumentino quando le concentrazioni di ferro ferroso sono elevate, creando un potenziale meccanismo di captazione improvvisa di ferro.
Si pensava inizialmente che i livelli di ferro nel fegato e il deposito di ferro nel cuore fossero correlati tra di loro, mentre i risultati hanno dimostrato che si tratta di una relazione complessa. I meccanismi di ingresso e di eliminazione del ferro sono diversi per il cuore e il fegato, con relative differenze nella cinetica del trasporto; infatti il ferro cardiaco viene eliminato sei volte più lentamente del ferro intraepatico [22]. È quindi possibile che i pazienti sviluppino una disfunzione cardiaca malgrado i livelli di ferro intraepatico siano bassi. Alcuni dati suggeriscono una concentrazione critica di ferro intraepatico (LIC), al di sopra della quale sono presenti alti livelli di ferro miocardico [23], sebbene altri studi non abbiano trovato alcuna correlazione tra il ferro cardiaco e la concentrazione di ferro intraepatico nei pazienti con alfa-talassemia [18, 24].
In uno studio longitudinale, una concentrazione di ferro intraepatico >15 mg/g di peso secco è stata riscontrata predittiva di un maggiore rischio di cardiopatia e decesso precoce nei pazienti con alfa-talassemia che ricevono una terapia chelante [25]. Allo stesso modo, il mantenimento dei livelli di ferritina sierica al di sotto di 2500 ng/ml è stato associato ad un aumento della sopravvivenza senza cardiopatia [26].
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