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Le foie est l'endroit principal de mise en réserve du fer ; il est donc exposé aux lésions causées par une surcharge en fer. Dans la cellule, les mitochondries gonflent et ses membranes se brisent, avec comme résultat la mort de la cellule. Le dommage lié à l'hémosidérose du foie n'entraîne que peu d'inflammation, rendant par là sa détection difficile par les tests sanguins, tels que le test de la transaminase sérique. Les patients atteints d'une hémochromatose héréditaire avancée ont tendance à avoir des dépôts importants de fer dans les hépatocytes [4], tandis que ceux ayant une surcharge causée par des transfusions ont souvent un dépôt de fer dans les cellules de Kupffer et les hépatocytes [5].
Les séquelles cliniques majeures de l'excès de dépôts de fer dans le foie sont la fibrose, la cirrhose ou le cancer. Chez les patients recevant régulièrement des transfusions, la formation de collagène et la fibrose portale peuvent se produire dans les 2 ans suivant la première transfusion [5], tandis que la cirrhose peut se développer durant la première décennie de la vie si l'excès de fer n'est pas retiré. Les patients sont également vulnérables aux infections virales telles que l'hépatite C, qui aggrave de façon synergique les lésions hépatiques [6, 7] et augmente le risque d'insuffisance hépatique et de carcinome hépatocellulaire [8]. Après l'introduction de tests de dépistage sensibles et une procédure stricte de sélection des donneurs de sang, l'incidence de l'infection par hépatite C a été réduite de façon significative. Cependant, il existe encore un risque important d'hépatite C et un risque mineur pour l'infection par hépatite B chez les patients atteints de thalassémie et de la maladie microdrépanocytaire (SCD) [9]. L'alcool peut aussi accélérer les lésions hépatiques chez les patients atteints d'une surcharge en fer [10].
Des études ont montré qu'il existe une corrélation entre le développement de la fibrose du foie, un stock important de fer dans le foie. [11] [12] et les concentrations sériques de ferritine. Une étude évaluant le niveau de fer dans le foie a montré que l'incidence de la fibrose est plus importante chez les patients ayant un niveau élevé de fer dans le foie dès le début de la maladie et chez les patients positifs à l'hépatite C.
Les réserves de fer du foie peuvent être mesurées par différentes méthodes :
• La biopsie du foie est la méthode de référence, validée pour évaluer les niveaux de fer. C'est une mesure directe du fer hépatique, une mesure quantitative, spécifique, et sensible. On a montré qu'il existe une corrélation positive entre cette dernière, la morbidité et la mortalité. La nature invasive ce cette technique peut la rendre douloureuse et causer des hémorragies internes et des infections.
• L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une méthode quantitative indirecte, mais non invasive d'estimation des niveaux de fer dans le sang. L'IRM peut aussi être utilisée pour quantifier le fer du foie et devient de plus en plus disponible à travers le monde.
• Le dispositif supraconducteur à interférence quantique
/(SQUID) est une méthode d'imagerie non invasive qui utilise un champ magnétique d'énergie très faible, avec des détecteurs sensibles permettant de mesurer indirectement l'interférence du fer avec le champ magnétique. Même si on a mis en évidence une corrélation linéaire entre les mesures du SQUID et les concentrations en fer dans les biopsie de foie [13], la disponibilité des appareils SQUID est limitée, et c'est une méthode dispendieuse qui nécessite un équipement et des techniciens spécialisés.
L'insuffisance cardiaque est une complication majeure, potentiellement mortelle, de la surcharge en fer, et la cause la plus fréquente de mortalité chez les patients atteints de thalassémie majeure [14] ; c'est aussi un problème fréquent chez les patients atteints de microdrépanocytoses [15, 16] et dans les syndromes myélodysplasiques [17]. L'accumulation cardiaque du fer se produit le plus souvent après que les organes tels que le foie et la rate soient surchargés en fer, même si quelques patients ont un niveau de saturation du fer cardiaque contrôlé adéquatement. Des changements de la fonction cardiaque sont souvent absents (asymptomatiques) ou mineurs jusqu'à ce que le niveau du fer atteigne un niveau critique ou que la surcharge dure, après quoi la fonction systolique se détériore rapidement, une insuffisance cardiaque réfractaire se produit, et la mort s'ensuit [18]. Une fois que la dysfonction cardiaque est détectée, le pronostic du patient est très médiocre en l'absence d'une intervention, mais il peut être amélioré si l'on fait appel à une thérapie adaptée pour contrer la surcharge en fer.
La sévérité de la dysfonction cardiaque dépend de la quantité de fer déposée dans les fibres du myocarde et du nombre de fibres myocardiques affectées. Chez les patients atteints d'un dysfonctionnement cardiaque léger, le dépôt de fer est habituellement limité aux régions périnucléaires, et concerne peu de fibres, tandis que chez les patients atteints d'un dysfonctionnement cardiaque significatif, les dépôts de fer occupent une grande surface dans les fibres du myocarde [18, 19]. La forme la plus fréquente de lésions cardiaques due à l'hémosidérose est la cardiomyopathie dilatée (hypertrophie d'une ou plusieurs cavités cardiaques). Elle se manifeste généralement par une dysfonction systolique ou diastolique [18]. Les signes d'endommagement du myocarde causés par la surcharge en fer sont l'arythmie, l'angor, la cardiomégalie, l'insuffisance cardiaque et la péricardite. Une surcharge en fer peut aussi causer des défauts de conductivité quand il y a des dépôts de fer dans les fibres de Purkinje et dans le faisceau de His [19, 20]. Une mort soudaine causée par l'arythmie peut donc se produire chez les patients ayant une surcharge en fer avancée [20].
Les techniques d'exploration les plus utiles et non invasives de la cardiomyopathie de l'hémosidérose, sont les études de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Ces études sont effectuées par ventriculographie radioisotopique (chez les adultes) ou échocardiographie (chez les enfants). Les techniques récentes et rapides d'IRM sont également productives dans la détection d'une augmentation des dépôts de fer dans les muscles cardiaques [15]. En général, plus le T2* du myocarde est bref, plus le risque de dysfonction cardiaque est élevé ; les valeurs T2* < 20 ms sont associées à une baisse progressive et significative de la FEVG.
Même si le mécanisme d'absorption du fer cardiaque n'est pas aussi bien connu que celui de l'absorption des hépatocytes, on sait que les transporteurs de métaux divalents de faible capacité et les transporteurs liés à transferrine sont importantes dans les conditions physiologiques normales [21]. Des études In vitro ont montré que dans des conditions de surcharge de fer, la captation du NTBI est considérablement augmentée et a une propension à pénétrer les cellules en utilisant des mécanismes non contrôlés. Le DMT1 peut jouer un rôle dans la captation du NTBI par le coeur, ainsi que les canaux calciques voltage dépendants de type L (LVDCC). Mais si le DMT1 est présent en petites quantités dans les tissus cardiaques, les LVDCCs se retrouvent en abondance, et sont très actifs dans les cardiomyocytes. De plus, les courants des LVDCC peuvent être augmentés lorsque les concentrations en fer sont élevées, créant un mécanisme potentiel de captation du fer précipité.
Au départ on croyait qu'il y avait une corrélation entre les niveaux de fer dans le foie et la surcharge cardiaque. Toutefois les résultats ont montré que la relation est complexe. Les mécanismes d'entrée et de clairance du fer dans le coeur et le foie sont différents, ce qui se traduit par des différences dans leurs cinétiques de transport, le fer cardiaque ayant une clairance six fois plus lente que le fer hépatique [22]. Ainsi, les patients peuvent-ils développer une dysfonction cardiaque en dépit de bas niveaux de fer. Certaines données suggèrent qu'il existe une concentration critique du fer dans le foie (LIC critique ; LIC pour Liver iron Concentrarion) au-dessus de laquelle des niveaux élevés de fer myocardique sont présents [23], et ce même si d'autres études ont montré qu'il n'y a pas de corrélation entre le fer cardiaque et la LIC chez les patients atteints de thalassémie-ß [18, 24].
Dans une étude longitudinale, on a montré qu'une LIC >15 mg/g de poids sec laisse prévoir un risque élevé de cardiopathie et de décès prématurés chez les patients atteints de thalassémie-ß bénéficiant d'une thérapie de chélation [25]. Inversement, le maintien de la ferritine sérique en dessous de 2500 ng/mL est associé à une augmentation de la survie sans maladie cardiaque [26].
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