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El hígado es el sitio principal de almacenamiento de hierro y, como tal, es propenso a sufrir daño por sobrecarga de hierro. A nivel celular la mitocondria se inflama y sus membranas se rompen, provocando la muerte celular. El daño hepático hemosiderótico produce poca inflamación, lo que dificulta su detección mediante pruebas sanguíneas tales como la transaminasa sérica. Los pacientes con hemocromatosis hereditaria avanzada tienden a tener grandes depósitos de hierro en los hepatocitos [4], mientras que aquéllos con sobrecarga de hierro transfusional a menudo muestran depósitos de hierro en las células de Kupffer, así como en los hepatocitos [5].
Las principales secuelas clínicas del depósito de hierro en exceso en el hígado son fibrosis/cirrosis o cáncer. En pacientes que reciben transfusiones periódicas, la formación de colágeno y la fibrosis portal pueden ocurrir dentro de los 2 años posteriores a la primera transfusión [5], mientras que la cirrosis hepática puede desarrollarse dentro de la primera década de vida si no se elimina el exceso de hierro. Los pacientes también son vulnerables a infecciones virales como hepatitis C, que de forma sinérgica exacerban el daño hepático [6, 7] e incrementan el riesgo de insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular [8]. Después de la introducción de pruebas de detección sensibles y procedimientos estrictos de selección de donantes, la incidencia de infección de hepatitis C se ha reducido significativamente. Sin embargo, existe un riesgo serio de hepatitis C y un riesgo menor de infección por hepatitis B en pacientes con talasemia y anemia falciforme (SCD, por sus siglas en inglés) [9]. El alcohol también puede acelerar el daño hepático en pacientes con sobrecarga de hierro [10].
Los estudios han demostrado que existe una correlación entre el desarrollo de fibrosis hepática y niveles elevados de hierro hepático [11] y de ferritina sérica [12]. En el estudio que evaluó el hierro hepático se determinó que el grado de fibrosis era más alto en pacientes con niveles de hierro hepático mayores al basal, al igual que en pacientes positivos para hepatitis C.
Los depósitos de hierro hepático se pueden medir mediante métodos diferentes:
• La biopsia hepática es el método estándar validado para evaluar los niveles de hierro hepático. Es la medición directa del hierro hepático, siendo un método cuantitativo, específico y sensible, y se ha mostrado que presenta una correlación positiva con la morbilidad y la mortalidad. La naturaleza invasiva de este enfoque indica que puede ser doloroso y puede dar lugar a hemorragia interna e infección.
• La resonancia magnética (RM) ofrece un método cuantitativo, indirecto pero no invasivo, para calcular los niveles de hierro hepático. La RM puede usarse para cuantificar el hierro del hígado, y su disponibilidad a nivel mundial va en aumento.
• El dispositivo superconductor de interferencia cuántica (SQUID) es un método de diagnóstico por imágenes, no invasivo, que utiliza un campo magnético de muy baja potencia con detectores sensibles para medir indirectamente la interferencia de hierro dentro del campo. Aunque se han demostrado correlaciones lineales entre las mediciones con SQUID y los niveles de biopsia hepática [13], la disponibilidad de equipos SQUID es limitada y es una técnica cara que requiere equipamiento y técnicos especializados.
La insuficiencia cardiaca es una complicación importante, mortal, de la sobrecarga de hierro y es la causa más común de muerte en pacientes con talasemia mayor [14]; es también un problema frecuente común en la anemia falciforme (SCD) [15, 16] y síndromes mielodisplásicos [17]. La acumulación de hierro cardiaco ocurre más frecuentemente después de que otros órganos, como el hígado y el bazo, se han saturado con hierro, aunque algunos pacientes tienen carga de hierro cardiaco incluso cuando sus niveles totales de hierro corporal están aparentemente bajo control. Los cambios en la función cardiaca son inexistentes con frecuencia (son asintomáticos) o son menores, hasta que los niveles de hierro alcanzan un nivel o una duración de carga críticos, después de lo cual la función sistólica rápidamente se deteriora y se produce insuficiencia cardiaca refractaria y la muerte [18]. Una vez que se detecta la disfunción cardiaca, el pronóstico para el paciente es extremadamente delicado si no se realiza una intervención, pero puede mejorarse si se brinda el tratamiento apropiado para tratar la sobrecarga de hierro.
La gravedad de la disfunción cardiaca depende de la cantidad de hierro depositado en las fibras miocárdicas individuales y del número de fibras afectadas. En los pacientes con disfunción cardiaca leve, el depósito de hierro está limitado generalmente a las áreas perinucleares, con sólo algunas fibras afectadas, mientras que en pacientes con disfunción cardiaca significativa, los depósitos de hierro ocupan grandes áreas de las fibras miocárdicas [18, 19]. La forma más común de lesión hemosiderótica cardiaca es la miocardiopatía dilatada (agrandamiento de una o más de las cavidades cardiacas), que generalmente se manifiesta como disfunción sistólica o diastólica [18]. Los signos de daño miocárdico por sobrecarga de hierro, generalmente, se presentan como arritmia, angina de pecho, cardiomegalia, fallo cardiaco y pericarditis. La sobrecarga de hierro puede también producir defectos de conducción cuando existe depósito de hierro en el Haz de His y en el sistema Purkinje [19, 20]. Por lo tanto, en pacientes con sobrecarga avanzada de hierro puede ocurrir muerte súbita debido a arritmia [20].
Las técnicas de diagnóstico no invasivas más útiles para la miocardiopatía hemosiderótica son los estudios de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) realizados con ventriculogammagrafía (en adultos) o ecocardiografía (en niños). Las técnicas rápidas recientes de RM también han demostrado ser prometedoras para detectar el depósito aumentado de hierro miocárdico en el músculo cardiaco [15]. En general, cuanto más bajo es el valor MRI T2* del miocardio más alto es el riesgo de disfunción cardiaca; los valores T2* <20 ms se asocian con una disminución progresiva y significativa en la LVEF.
Aunque el mecanismo de absorción de hierro cardiaco no está tan bien definido como el de la absorción en los hepatocitos, se sabe que el metal divalente de baja capacidad y los transportadores unidos a la transferrina son críticos en condiciones fisiológicas normales [21]. Los estudios in vitro han demostrado que, bajo condiciones de sobrecarga, la absorción de NTBI es considerablemente mayor y tiene tendencia a penetrar las células por mecanismos no regulados. Es posible que la DMT1 juegue un papel en la absorción del NTBI en el corazón, al igual que el canal del Ca2+ dependiente de voltaje tipo L (LVDCC, por sus siglas en inglés). La DMT1 se presenta a niveles bajos en el tejido cardiaco, mientras que los LVDCC se encuentran en abundancia y con gran actividad en los cardiomiocitos. Además, las corrientes de los LVDCC pueden aumentarse cuando las concentraciones de hierro ferroso se elevan, creando un mecanismo potencial para la absorción precipitada de hierro.
Se pensó inicialmente que los niveles de hierro hepático y la carga de hierro cardiaco se correlacionarían entre sí; sin embargo, los resultados han demostrado que la relación es compleja. Los mecanismos de ingreso y depuración de hierro en el corazón e hígado difieren, lo que se traduce en diferencias en la cinética del transporte, siendo la eliminación de hierro cardiaco seis veces más lenta que la de hierro hepático [22]. Los pacientes pueden, por lo tanto, desarrollar disfunción cardiaca a pesar de tener niveles bajos de hierro hepático. Algunos datos sugieren una concentración crítica de hierro hepático (LIC, por sus siglas en inglés) por encima de la cual se presentan niveles altos de hierro miocárdico [23], aunque otros estudios no han encontrado ninguna correlación entre el hierro cardiaco y la LIC en pacientes con β-talasemia [18, 24].
En un estudio longitudinal, se demostró que una LIC >15 mg/g de peso seco predecía mayor riesgo de enfermedad cardiaca y de muerte temprana en pacientes con β-talasemia que recibían terapia con quelantes [25]. De igual forma, el mantenimiento de los niveles de ferritina sérica por debajo de 2500 ng/mL se ha asociado con un aumento de la supervivencia sin enfermedad cardiaca [26].
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