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Die Leber ist der Ort mit den größten Eisenspeichern und kann daher leicht durch eine Eisenüberladung geschädigt werden. Auf zellulärer Ebene kommt es zu einem Anschwellen der Mitochondrien mit Ruptur der Membranen und nachfolgendem Zelltod. Bei hämosiderotisch bedingter Leberschädigung zeigen sich nur leichte Entzündungszeichen, so dass ein Nachweis anhand von Blutuntersuchungen (z. B. Serum-Transaminase) erschwert ist. Bei Patienten mit fortgeschrittener hereditärer Hämochromatose findet man häufig ausgeprägte Eisenablagerungen in den Hepatozyten [4]. Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung weisen häufig Eisenablagerungen in den Kupffer'schen Sternzellen sowie in den Hepatozyten auf [5].
Die klinischen Hauptkomplikationen von überschüssigen Eisenablagerungen in der Leber umfassen Fibrose/Zirrhose oder Krebs. Bei Patienten, die regelmäßige Transfusionen erhalten, können innerhalb von zwei Jahren nach der ersten Transfusion Kollagenbildung und portale Fibrose auftreten; eine Leberzirrhose kann innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts auftreten, wenn der Eisenüberschuss nicht eliminiert wird. Diese Patienten sind auch für Virusinfektionen wie Hepatitis C anfällig. Bei einer derartigen Infektion kommt es durch synergistische Wirkungen zu einer stärkeren Leberschädigung [6, 7], wobei das Risiko eines Leberversagens und hepatozellulären Karzinoms erhöht wird [8]. Nach der Einführung von empfindlichen Screening-Tests und strengen Spenderauswahlverfahren wurde die Inzidenz von Hepatis-C-Infektionen signifikant reduziert. Bei Patienten mit Thalassämie und Sichelzellkrankheit (SCD) besteht jedoch trotzdem noch ein hohes Risiko für Hepatitis C-Infektionen und ein geringfügiges Risiko für Hepatitis B-Infektionen [9]. Alkohol beschleunigt ebenfalls die Leberschädigung bei Patienten mit Eisenüberladung [10].
Studien haben eine Korrelation zwischen der Entwicklung von Leberfibrose und einem hohem Eisengehalt in der Leber [11] und Serumferritinspiegeln [12] gezeigt. Eine Studie zur Beurteilung des Lebereisens stellte fest, dass der Fibrose-Score bei Patienten mit höheren Baseline-Lebereisenspiegeln und bei Hepatitis-C-positiven Patienten höher war.
Lebereisenspeicher können mit verschiedenen Methoden gemessen werden:
• Die Leberbiopsie ist die validierte Standardmethode zur Beurteilung der Lebereisenkonzentrationen. Es handelt sich hierbei um eine direkte Messung des Lebereisens, die quantitativ, spezifisch und empfindlich ist, wobei die Werte nachweislich mit Morbidität und Mortalität positiv korrelieren. Die invasive Natur dieses Eingriffs bedeutet, dass das Verfahren schmerzhaft sein kann und eine interne innere Blutung und Infektion zur Folge haben kann.
• Die Magnetresonanztomographie (MRT) stellt eine direkte, jedoch nicht invasive quantitative Methode zur Schätzung der Lebereisenkonzentrationen dar. MRT kann zur Quantifizierung von Eisen in der gesamten Leber verwendet werden und ist weltweit zunehmend verbreitet.
• SQUID (Supraleitender Quanteninterferenzdetektor; Superconducting quantum interference device) ist eine nicht invasive Bildgebungsmethode, die ein sehr schwaches Magnetfeld mit empfindlichen Detektoren zur indirekten Messung der Interferenz von Eisen innerhalb des Feldes verwendet. Lineare Korrelationen zwischen SQUID-Messungen und Leberbiopsiespiegeln [13] wurden nachgewiesen. SQUID-Geräte sind jedoch nur begrenzt verfügbar. Die Methode ist außerdem teuer und erfordert Spezialgeräte und spezialisierte Techniker.
Herzversagen ist eine wichtige lebensbedrohliche Komplikation einer Eisenüberladung und die häufigste Todesursache bei Patienten mit Thalassaemia major [14]. Es tritt auch häufig bei Patienten mit SCD [15, 16] und myelodysplastischen Syndromen auf [17]. Eine Eisenakkumulation im Herzen tritt meist erst auf, wenn andere Organe, wie zum Beispiel die Leber und Milz, mit Eisen gesättigt sind; es gibt aber auch Patienten mit einer Eisenüberladung des Herzens, wenn das Gesamtkörpereisen, offensichtlich unter adäquater Kontrolle ist. Änderungen der Herzfunktion sind oftmals nicht vorhanden (asymptomatischer Verlauf) oder geringfügig, bis kritische Eisenspiegel oder eine kritische Belastungsdauer erreicht wird; danach zeigt sich eine schnelle Verschlechterung der systolischen Herzfunktion und refraktäres Herzversagen und der Tod treten ein [18]. Wenn eine Störung der Herzfunktion festgestellt wird, ist die Prognose für den Patienten äußerst schlecht, wenn keine Intervention erfolgt, kann jedoch bei entsprechender Therapie der Eisenüberladung gebessert werden.
Die Schwere der Herzfunktionsstörung hängt von der Menge der Eisenablagerung in einzelnen Myokardfasern und der Anzahl der betroffenen Fasern ab. Bei Patienten mit leichter Herzfunktionsstörung ist die Eisenablagerung in der Regel auf die perinuklearen Bereiche beschränkt, wobei nur ein paar Fasern betroffen sind, während bei Patienten mit signifikanter Herzfunktionsstörung die Eisenablagerungen große Bereiche der Myokardfasern einnehmen [18, 19]. Die häufigste Folge einer Hämosiderose mit Herzbeteiligung ist die dilatierte Kardiomyopathie (Vergrößerung einer oder beider Herzkammern), die sich im Allgemeinen als systolische oder diastolische Dysfunktion äußert [18]. Zeichen eines durch Eisenüberladung bedingten Myokardschadens umfassen Arrhythmie, Angina pectoris, Kardiomegalie, Herzversagen und Perikarditis. Eine Eisenüberladung kann außerdem Überleitungsstörungen hervorrufen, wenn Eisenablagerungen im His-Bündel und den Purkinje-Fasern vorhanden sind [19, 20]. Bei Patienten mit fortgeschrittener Eisenüberladung kann es deshalb zu arrhythmiebedingtem plötzlichen Herztod kommen [20].
Die am meisten nutzbringenden nicht-invasiven Diagnoseverfahren bei hämosiderotischer Kardiomyopathie sind Untersuchungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zusammen mit einer Radionuklidventrikulographie (bei Erwachsenen) oder Echokardiographie (bei Kindern). Neue schnelle MRT-Verfahren haben sich zum Nachweis einer erhöhten myokardialen Eisenablagerung im Herzmuskel ebenfalls als viel versprechend erwiesen [15]. Im Allgemeinen gilt: je niedriger der Mykard-MRT-T2*-Wert, desto höher das Risiko einer Herzfunktionsstörung; T2*-Werte < 20 ms sind mit einem progredienten und signifikanten LVEF-Abfall assoziiert.
Obwohl der Mechanismus der Eisenaufnahme im Herzen nicht so gut definiert ist wie die Aufnahme durch Hepatozyten, ist es doch bekannt, dass divalente Metall- und Transferrin-gebundene Transporter von geringer Kapazität unter normalen physiologischen Bedingungen wichtig sind [21]. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die NTBI-Aufnahme unter Eisenüberladungsbedingungen beträchtlich größer ist, wobei dieses Eisen eine Tendenz zeigt, durch unregulierte Mechanismen in die Zelle einzudringen. DMT1 spielt möglicherweise eine Rolle bei der NTBI-Aufnahme im Herzen; das gleiche gilt für den L-type voltage-dependent Ca2+ channel (LVDCC). DMT1 ist in geringen Konzentrationen im Herzgewebe vorhanden, während LVDCCs im Überfluss und mit großer Aktivität in Kardiomyozyten vorkommen. Weiterhin können LVDCC-Ströme bei erhöhten Eisen-II-Konzentrationen erhöht sein, was einen potenziellen Mechanismus für eine steil abfallende Eisenaufnahme schafft.
Man nahm anfänglich an, dass Lebereisenspiegel und Herzeisenbelastung miteinander korrelieren; die Ergebnisse haben jedoch gezeigt, dass die Beziehung komplex ist. Der Mechanismus der Eisenaufnahme und Clearance vom Herzen und der Leber ist unterschiedlich, was sich in Unterschieden in der Transportkinetik niederschlägt, wobei die Clearance des kardialen Eisens um das Sechsfache langsamer ist als die des Lebereisens [22]. Patienten können daher trotz niedriger Lebereisenkonzentrationen eine Herzfunktionsstörung entwickeln. Einige Daten legen eine kritische Lebereisenkonzentration (LIC) nahe, über der hohe Myokardeisenspiegel vorliegen [23]; andere Studien haben jedoch keine Korrelation zwischen kardialem Eisen und LIC bei Patienten mit β-Thalassämie [18, 24] festgestellt.
In einer Longitudinalstudie wurde nachgewiesen, dass eine LIC von > 15 mg/g Trockengewicht ein Prädiktor eines erhöhten Risikos einer Herzerkrankung und frühzeitigen Todes bei Patienten mit β-Thalassämie, die Chelattherapie erhielten, war [25]. In ähnlicher Weise war die Erhaltung von Serumferritinspiegeln unter 2500 ng/ml mit einem erhöhten herzerkrankungsfreien Überleben assoziiert [26].
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