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Recentemente, sono stati delucidati i ruoli svolti da alcune proteine che intervengono nella regolazione del metabolismo del ferro.
Gli elementi responsivi al ferro sono sezioni stem-looped di mRNA coinvolte nella produzione dei recettori di ferritina e transferrina. Questi elementi sono 'responsivi' al ferro in quanto la conformazione delle loro proteine leganti (vedi sotto) cambia in risposta ai livelli di ferro intracellulare, fornendo così un meccanismo di feedback per regolare il ferro intracellulare [16]. In risposta a livelli elevati di ferro intracellulare, l'aumentata produzione di ferritina mette a disposizione una maggiore capacità di deposito e la concomitante diminuita produzione di recettori della transferrina riduce la captazione cellulare del ferro.
[Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1AQO Addess KJ, Basilion JP, Klausner RD, Rouault TA, Pardi A. Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: Implications for binding of the RNA by iron regulatory binding proteins. J Mol Biol. 1997; 274 (1):72-83.
In risposta ad elevate concentrazioni di ferro intracellulare, le IRE BP modificano la loro conformazione per promuovere la degradazione dell'mRNA del recettore della transferrina. Altre IRE BP modificano la loro conformazione per promuovere un aumento della translazione della ferritina [16].
L'epcidina è un ormone peptidico che agevola il controllo della distribuzione del ferro: bassi livelli di epcidina portano ad un sovraccarico di ferro intracellulare, mentre la sovrapproduzione di epcidina causa l'ipoferremia. L'epcidina regola l'esportazione del ferro cellulare legandosi alla ferroportina sulle superfici delle cellule e riducendo la capacità della cellula di esportare il ferro [17]. Questo, per contro, porta ad una riduzione dei livelli di ferro extracellulare. Dati preliminari indicano che anche i DMT1 e Dcytb duodenali sono regolati negativamente dall'epcidina, sebbene resti da chiarire la presenza di una interazione diretta o indiretta tra epcidina e questi trasportatori [18, 19].
 [Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1M4E Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Mol Biol. 2002:277(40);37597-603.
L'epcidina viene secreta dal fegato in risposta a varie condizioni fisiologiche, tra cui: infiammazioni, elevato ferro corporeo, ipossia e anemia. In risposta a queste condizioni, alcuni segnali non ancora chiaramente definiti vengono trasmessi a meccanismi di recettori, come il recettore 2 della transferrina, il recettore IL-6, HFE e emogiuvelina, che agiscono sugli epatociti per indurre la sintesi e la liberazione dell'epcidina. Tra questi diversi segnali e meccanismi dei recettori è possibile che esistano interazioni delle quali non sono ancora note le modalità di elaborazione per modulare l'epcidina. Tuttavia, è noto che il malfunzionamento del recettore 2 della transferrina, del recettore IL-6, dell'HFE e dell'emogiuvelina in diversi tipi di emocromatosi riduce l'espressione di epcidina.
Dato che l'infiammazione e il recettore IL-6 stimolano intensamente la produzione dell'epcidina umana e che l'escrezione di epcidina aumenta considerevolmente durante l'infiammazione, l'epcidina IL-6 indotta potrebbe essere il mediatore responsabile della limitazione di ferro e dell'inadeguata eritropoiesi nell'anemia da infiammazione. È possibile quindi che lo sviluppo di analoghi dell'epcidina presenti future applicazioni terapeutiche [7].
Presente sulla superficie basolaterale degli enterociti ferro-assorbenti, l'efestina facilita l'uscita del ferro dagli enterociti ossidando il ferro liberato mediante la ferroportina [20]; questa ossidazione prepara le molecole di ferro ad essere 'caricate' sulla transferrina. La ceruloplasmina (che si trova nel plasma) svolge un ruolo simile nei macrofagi.
[Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1A6Z Lebrón JA, Bennett MJ, Vaughn DE, et al. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with transferrin receptor. Cell. 1998:93;111-23
Inizialmente identificato nei soggetti umani nel 1996 [21], il gene HFE si trova sul braccio corto del cromosoma 6. L'HFE è una proteina di 343 aminoacidi presente sulla superficie cellulare, omologa alle molecole di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Nell'emocromatosi ereditaria, una mutazione C282Y del gene HFE causa una distorsione strutturale della proteina HFE che ne previene il trasporto alla superficie cellulare, disattivandone di conseguenza la capacità di ipoespressione nei confronti della captazione del ferro cellulare. Altre mutazioni del gene HFE diverse da C282Y sono state identificate in un numero relativamente esiguo di pazienti con sovraccarico di ferro. La più comune di queste mutazioni è H63D. A confronto con i topi knockout per HFE o con i topi con omozigosi C282Y, i topi con omozigosi per H63D presentano leggeri incrementi nei parametri di stato del ferro [22].
Resta tuttora incerto il ruolo svolto dall'HFE nella fisiologia dell'assorbimento del ferro a livello intestinale. Sono stati proposti i due principali modelli seguenti. 1) Il gene HFE influisce indirettamente sull'omeostasi del ferro, modulando l'espressione dell'epcidina. 2) Il gene HFE influisce direttamente modificando lo stato del ferro (e quindi l'attività di assorbimento del ferro) degli enterociti intestinali. Il primo modello colloca il ruolo primario dell'HFE nel fegato (epatociti e/o cellule di Kupffer), mentre il secondo modello ne assegna il ruolo primario nel duodeno (cellule criptiche o enterociti dei villi). Questi modelli non sono reciprocamente esclusivi ed è possibile che l'HFE influisca sullo stato del ferro in ciascuna di queste popolazioni cellulari, con conseguenti effetti cellulo-specifici a valle sull'assorbimento del ferro a livello intestinale e sulla distribuzione del ferro nel corpo [22].
 [Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1KCW Zaitseva I, Zaitsev V, Card G, et al. The X-ray structure of human ceruloplasmin at 3.1 angstrom: Nature of the copper centres. J Mol Biol. 1996:1;15-23.
Presente nel plasma, la ceruloplasmina interviene nella liberazione del ferro dai macrofagi e dagli epatociti. La ceruloplasmina risulta ridotta nell'emocromatosi ereditaria a causa di una mutazione del gene HFE [23].
 Bibliografia
(1) Chung J, Wessling-Resnick M. Molecular mechanisms and regulation of iron transport. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003;40(2):151-82.
(2) Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341(26):1986-95.
(3) Andrews NC. The iron transporter DMT1. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):991-4.
(4) Zoller H, Theurl I, Koch R, et al. Mechanisms of iron mediated regulation of the duodenal iron transporters divalent metal transporter 1 and ferroportin 1. Blood Cells Mol Dis. 2002;29(3):488-97.
(5) Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med. 2005;352(17):1741-4.
(6) Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias. Haematologica. 2006;91(6):727-32.
(7) Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006;28(2):75-83
(8) Frazer DM, Anderson GI. The orchestration of body iron intake: how and where do enterocytes receive their cues? Blood Cells Mol Dis. 2003;30(3):288-97.
(9) Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol. 2004;11(4):251-4.
(10) Ponka P, Lok CN. The transferrin receptor: role in health and disease. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):1111-37.
(11) Le NT, Richardson DR. Ferroportin1: a new iron export molecule? Int J Biochem Cell Biol. 2002;34(2):103-8.
(12) Adams PC, Barbin YP, Khan, ZA, et al. Expression of ferroportin in hemochromatosis liver. Blood Cells Mol Dis. 2003;31(2):256-61.
(13) Knutson MD, Vafa MR, Haile DJ, et al. Iron loading and erythrophagocytosis increase ferroportin 1 (FPN1) expression in J774 macrophages. Blood. 2003;102(12):4191-7.
(14) Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim Biophys Acta. 1996;1275(3):161-203.
(15) Harrison, PM, Ferritin: an iron-storage molecule. Semin Hematol. 1977;14(1):55-70.
(16) Haile DJ, Hentze MW, Rouault TA, et al. Regulation of interaction of the iron-responsive element binding protein with iron-responsive RNA elements. Mol Cell Biol. 1989;9(11):5055-61.
(17) Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306:2090-3.
(18) Mena NP, Esparza AL, Nunez MT. Regulation of transepithelial transport of iron by hepcidin. Biol Res. 2006;39:191-3.
(19)Viatte L, Lesbordes-Brion JC, Lou DQ, et al. Deregulation of proteins involved in iron metabolism in hepcidin-deficient mice. Blood. 2005;105(12):4861-4.
(20)Zoller H, Theurl I, Koch RO, et al. Duodenal cytochrome b and hephaestin expression in patients with iron deficiency and hemochromatosis. Gastroenterology. 2003;125(3):746-54.
(21) Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet. 1996;13(4):399-408.
(22)Fleming RE, Britton RS. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290(4):G590-4.
(23)Laine F, Ropert M, Lan Cl, et al. Serum ceruloplasmin and ferroxidase activity are decreased in HFE C282Y homozygote male iron-overloaded patients. J Hepatol. 2002; 36(1):60-5.
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