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Récemment, on a élucidé les rôles de nombreuses protéines impliquées dans la régulation du métabolisme du fer.
Les éléments de la réponse au fer sont des sections d'ARNm en forme de boucles, impliquées dans la production des récepteurs de la ferritine et de la transferrine. Ces éléments sont «réceptifs» au fer parce que leurs protéines de liaison (ci-dessous) changent de conformation en réponse à la concentration du fer intracellulaires. Ces éléments constituent donc un mécanisme de rétroaction contrôlant ce fer intracellulaire [16]. En réponse aux concentrations élevées de fer intracellulaire, une augmentation de la production de la ferritine fournit une capacité additionnelle de mise en réserve, et une baisse concomitante de la production des récepteurs de la transferrine réduit la captation cellulaire du fer.
 [Source: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1AQO] PDB ID: 1AQO Addess KJ, Basilion JP, Klausner RD, Rouault TA, Pardi A. Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: Implications for binding of the RNA by iron regulatory binding protéines. J Mol Biol. 1997; 274 (1):72–83.
En réponse aux concentrations intracellulaires élevées de fer, les IRE BP (les protéines de liaison des éléments de la réponse au fer) changent leur conformation afin de promouvoir la dégradation de l'ARNm du récepteur de la transferrine. D'autres IRE BP changent leur conformation afin de promouvoir une augmentation de la traduction de la ferritine [16].
L'hepcidine est une hormone de type peptide qui aide à contrôler la distribution du fer : de faibles niveaux d'hepcidine entraînent une saturation intracellulaire en fer, alors que la surproduction de l'hepcidine cause une hyposidérémie. L'hepcidine contrôle l'export du fer cellulaire en se liant à la ferroportine à la surfaces des cellules et en diminuant les capacités des cellules à exporter le fer [17]. En retour, ce phénomène entraîne une diminution extracellulaire de la concentration en fer. Les donnée préliminaires indiquent que les DMT1 et Dcytb duodénales sont également régulés négativement par l'hepcidine, même si une interaction directe ou indirecte entre l'hepcidine et ces transporteurs reste à élucider [18, 19].
 [Source: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1M4E] PDB ID: 1M4E Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in fer uptake and héréditaire hémochromatose. J Biol Chem. 2002:277(40);37597–603.
L'hepcidine est sécrétée par le foie en réponse à plusieurs états physiopathologiques tels que l'inflammation, l'augmentation du fer du corps, l'hypoxie et l'anémie. En réponse à ces états, de nombreux signaux qui ne sont pas encore définis, sont transmis aux mécanismes des récepteur, tels que le récepteur 2 de la transferrine, le récepteur IL-6, l'HFE et l'hémojuvéline, qui agissent sur les hépatocytes en induisant la synthèse et la libération de l'hepcidine. Il se peut qu'il y ait plusieurs interactions entre ces différents signaux et les mécanismes des récepteurs. On ne sait pas encore comment ils sont traités pour moduler la hepcidine. On sait cependant, qu'un dysfonctionnement du récepteur 2 de la transferrine, du récepteur IL-6, du HFE, et de l'hémojuvéline dans différents types d'hémochromatoses fait baisser la production d' hepcidine.
Puisque l'inflammation et l'IL-6 sont des stimuli puissants de la production de l'hepcidine humaine et que l'excrétion de l'hepcidine est fortement augmentée lors d'une inflammation chez les humains, l'hepcine induite par l'IL-6 pourrait être le médiateur responsable de la restriction en fer et de l'érythropoïèse inadéquate dans l'anémie inflammatoire. Le développement d'analogues de l'hepcidine devrait offrir des applications thérapeutiques dans le futur [7].
Située à sur surface basolatérale des entérocytes capteurs de fer, la héphaestine facilite la sortie du fer des entérocytes en oxydant le fer libéré par la ferroportine [20]. Cette oxydation prépare les molécules de fer à être chargées sur la transferrine. La céruloplasmine (située dans le plasma) joue un rôle semblable dans les macrophages.
[Source: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1A6Z] PDB ID: 1A6Z Lebrón JA, Bennett MJ, Vaughn DE, et al. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with the transferrin receptor Cell. 1998:93;111–23.
Identifié chez les humains en 1996 [21], le gène HFE est situé sur le bras court du chromosome 6. La HFE est une protéine de surface de 343 acides aminés, ayant une homologie avec les molécules de classe I du complexe d'histocompatibilité majeure. Dans l'hémochromatose héréditaire, une mutation C282Y sur le gène HFE cause une distorsion structurelle de la protéine HFE qui empêche son transport à la surface de la cellule, donc désactive sa capacité à réguler à la baisse l'absorption du fer par la cellule. Des mutations HFE autres que C282Y ont été identifiées chez un petit nombre de patients atteints d'une surcharge en fer. Le plus fréquent d'entre eux est le H63D. Comparées aux souris cobayes HFE kla ou aux souris C282Y homozygotes, les souris homozygotes pour H63D ont une légère augmentation des paramètres conditionnant le statut du fer [22].
Le rôle joué par HFE dans la physiologie de l'absorption du fer intestinal est toujours incertain. Deux modèles majeures ont été proposés : 1) Le gène HFE agit sur l'homéostasie du fer indirectement, en modulant l'expression de l'hepcidine ; 2) le gène HFE agit directement, en changeant le statut du fer (et donc l'activité d'absorption du fer) dans les entérocytes intestinaux. Le premier modèle situe le rôle primaire du HFE dans le foie (hépatocytes et/ou cellules de Kupffer), tandis que dans le deuxième modèle, le rôle primaire est dans le duodénum (cellules des cryptes ou des villosités des entérocytes). Ces modèles ne s'excluent pas mutuellement, et il est possible que le gène HFE influence le statut du fer dans chacune de ces populations de cellules, causant des effets cellulaires d'aval spécifiques sur l'absorption intestinale du fer et à sa distribution dans le corps [22].
 [Source: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1KCW] PDB ID: 1KCW Zaitseva I, Zaitsev V, Card G, et al. The X-ray structure of human ceruloplasmin at 3.1 angstrom: Nature of the copper centers. J Biol Inorg Chem. 1996:1;15–23.
Située dans le plasma, la céruloplasmine est impliquée dans la libération du fer par les macrophages et les hépatocytes. La céruloplasmine est diminuée dans l'hémochromatose héréditaire suite à une mutation du gène HFE [23].
 Références
(1) Chung J, Wessling-Resnick M. Molecular mechanisms and regulation of iron transport. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003;40(2):151–82.
(2) Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341(26):1986–95.
(3) Andrews NC. The iron transporter DMT1. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):991–4.
(4) Zoller H, Theurl I, Koch R, et al. Mechanisms of iron mediated regulation of the duodenal iron transporters divalent metal transporter 1 and ferroportin 1. Blood Cells Mol Dis. 2002;29(3):488–97.
(5) Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homéostasis. N Engl J Med. 2005;352(17):1741–4.
(6) Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and fer-loading anemias. Haematologica. 2006;91(6):727–32.
(7) Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of fer homéostasis. Clin Lab Haematol. 2006;28(2):75–83.
(8) Frazer DM, Anderson GI. The orchestration of body iron intake: how and where do enterocytes receive their cues? Blood Cells Mol Dis. 2003;30(3):288–97.
(9) Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol. 2004;11(4):251–4.
(10) Ponka P, Lok CN. The transferrine receptor: role in health and disease. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):1111–37.
(11) Le NT, Richardson DR. Ferroportin1: a new iron export molecule? Int J Biochem Cell Biol. 2002;34(2):103–8.
(12) Adams PC, Barbin YP, Khan, ZA, et al. Expression of ferroportin in hemochromatosis liver. Blood Cells Mol Dis. 2003;31(2):256–61.
(13) Knutson MD, Vafa MR, Haile DJ, et al. iron loading and erythrophagocytosis increase ferroportin 1 (FPN1) expression in J774 macrophages. Blood. 2003;102(12):4191–7.
(14) Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim Biophys Acta. 1996;1275(3):161–203.
(15) Harrison, PM, Ferritin: an iron-storage molecule. Semin Hematol. 1977;14(1):55–70.
(16) Haile DJ, Hentze MW, Rouault TA, et al. Regulation of interaction of the fer-responsive element binding protein with iron-responsive RNA elements. Mol Cell Biol. 1989;9(11):5055–61.
(17) Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306:2090–3.
(18) Mena NP, Esparza AL, Nunez MT. Regulation of transepithelial transport of iron by hepcidin. Biol Res. 2006;39:191–3.
(19) Viatte L, Lesbordes-Brion JC, Lou DQ, et al. Deregulation of proteins involved in iron metabolism in hepcidin-deficient mice. Blood. 2005;105(12):4861–4.
(20) Zoller H, Theurl I, Koch RO, et al. Duodenal cytochrome b and hephaestin expression in patients with iron deficiency and hemochromatosis. Gastroenterology. 2003;125(3):746–54.
(21) Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet. 1996;13(4):399–408.
(22) Fleming RE, Britton RS. iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal fer absorption. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290(4):G590–4.
(23) Laine F, Ropert M, Lan Cl, et al. Serum ceruloplasmin and ferroxidase activity are decreased in HFE C282Y homozygote male iron-saturationed patients. J Hepatol. 2002; 36(1):60–5.
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