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Recientemente se han esclarecido las funciones de varias proteínas involucradas en la regulación del metabolismo del hierro.
Los elementos de respuesta al hierro son secciones en horquilla de ARNm que están involucradas en la producción de receptores de ferritina y de transferrina. Estos elementos ‘responden’ al hierro porque sus proteínas fijadoras (abajo) cambian su conformación en respuesta a los niveles de hierro intracelular, ofreciendo así un mecanismo de retroalimentación para regular el hierro intracelular [16]. En respuesta a los niveles altos de hierro intracelular, la mayor producción de ferritina ofrece una mayor capacidad de almacenamiento y la disminución concomitante de la producción de receptores de transferrina reduce la absorción celular del hierro.
[Fuente: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1AQO] PDB ID: 1AQO Addess KJ, Basilion JP, Klausner RD, Rouault TA, Pardi A. Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: Implications for binding of the RNA by iron regulatory binding proteins. J Mol Biol. 1997; 274 (1):72–83.
En respuesta a las concentraciones elevadas de hierro intracelular, las proteínas fijadoras de los elementos respondedores al hierro (IRE BPs por sus siglas en inglés) cambian su conformación para promover la degradación del ARNm del receptor de transferrina. Otras IRE BP cambian su conformación para promover mayor traducción de ferritina [16].
La hepcidina es una hormona peptídica que ayuda a controlar la distribución del hierro: los niveles bajos de hepcidina producen sobrecarga de hierro intracelular, mientras que la sobreproducción de hepcidina produce hipoferremia. La hepcidina regula la exportación de hierro celular mediante la unión a la ferroportina en la superficie de la célula, disminuyendo la capacidad de la misma para exportar hierro [17]. Esto, a su vez, produce la disminución de los niveles de hierro extracelular. Los datos preliminares indican que la hepcidina también regula negativamente las proteínas DMT1 y Dcytb duodenales, aunque queda por dilucidar si existe una interacción directa o indirecta entre la hepcidina y estos transportadores [18, 19].
 [Fuente: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1M4E] PDB ID: 1M4E Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem. 2002:277(40);37597–603.
La hepcidina es secretada por el hígado en respuesta a diversos estados fisiológicos que incluyen inflamación, hierro corporal elevado, hipoxia y anemia. En respuesta a estos estados, el número de señales que no han sido aún definidas claramente se transmiten a los mecanismos receptores, tales como el receptor 2 de transferrina, el receptor IL-6, HFE y la hemojuvelina, que actúan sobre los hepatocitos para inducir la síntesis y la liberación de hepcidina. Podría haber interacciones entre estas señales y estos mecanismos receptores distintos y no se conoce aún cómo se procesan para modular la hepcidina. Sin embargo, se sabe que el mal funcionamiento del receptor 2 de la transferrina, el receptor IL-6, HFE, y la hemojuvelina en diferentes tipos de hemocromatosis disminuye la producción de hepcidina.
Dado que la inflamación y la IL-6 son estímulos fuertes para la producción de hepcidina humana, y que la excreción de hepcidina aumenta enormemente durante la inflamación en los humanos, la hepcidina inducida por IL-6 podría ser el mediador responsable de la restricción de hierro y de la eritropoyesis inadecuada en anemia de inflamación. El desarrollo de análogos de la hepcidina puede, por lo tanto, tener futuras aplicaciones terapéuticas [7].
Ubicada en la superficie basolateral de los enterocitos absorbentes de hierro, la hefaestina facilita la salida de hierro desde los enterocitos mediante la oxidación del hierro liberado a través de la ferroportina [20]; esta oxidación prepara las moléculas de hierro para que se unan a la transferrina. La ceruloplasmina (ubicada en el plasma) tiene una función similar en los macrófagos.
[Fuente: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1A6Z] PDB ID: 1A6Z Lebrón JA, Bennett MJ, Vaughn DE, et al. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with transferrin receptor. Cell. 1998:93;111–23.
Identificado por primera vez en humanos en 1996 [21], el gen HFE se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. HFE es una proteína de la superficie celular, constituida por 343 aminoácidos con homología con las moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés). En la hemocromatosis hereditaria, una mutación C282Y en el gen HFE produce una distorsión estructural en la proteína HFE que impide su transporte hacia la superficie celular, desactivando así su capacidad de disminuir la absorción de hierro celular. Se han identificado mutaciones del HFE distintas de C282Y en un número comparativamente menor de pacientes con sobrecarga de hierro. La más común de éstas es H63D. En comparación con los ratones con genes HFE desactivados o con los ratones homocigotos C282Y, los ratones homocigotos para H63D tienen aumentos leves en los parámetros del estado del hierro [22].
Es incierta la función que cumple la proteína HFE en la fisiología de la absorción intestinal del hierro. Se han propuesto dos modelos principales: 1) HFE ejerce sus efectos sobre la homeostasis del hierro indirectamente al modular la expresión de la hepcidina; y 2) HFE ejerce sus efectos directamente al cambiar el estado del hierro (y, por lo tanto, la actividad absorbente del hierro) de los enterocitos intestinales. El primer modelo sitúa la función primaria de la HFE en el hígado (hepatocitos y/o células de Kupffer), en tanto que el segundo modelo sitúa la función primaria en el duodeno (células crípticas o enterocitos vellosos). Estos modelos no son mutuamente excluyentes, y es posible que la HFE influencie el estado del hierro en cada una de estas poblaciones celulares, produciendo efectos más adelante, específicos del tipo de célula, sobre la absorción intestinal del hierro y la distribución corporal del hierro [22].
 [Fuente: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1KCW] PDB ID: 1KCW Zaitseva I, Zaitsev V, Card G, et al. The X-ray structure of human ceruloplasmin at 3.1 angstrom: Nature of the copper centres. J Biol Inorg Chem. 1996:1;15–23.
Ubicada en el plasma, la ceruloplasmina está implicada en la liberación de hierro desde los macrófagos y los hepatocitos. La ceruloplasmina está disminuida en la hemocromatosis hereditaria debido a una mutación del gen HFE [23].
 Bibliografía
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