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In jüngster Zeit wurde untersucht, welche Rolle verschiedene Proteine bei der Regulation des Eisenstoffwechsels spielen.
Bei den IRE handelt es sich um mRNA-Abschnitte mit Stem-Loop-Struktur, welche bei der Bildung von Ferritin- und Transferrinrezeptoren eine Rolle spielen. Diese Elemente „reagieren“ auf Eisen, indem sich die Konformation ihrer Bindungsproteine (unten) entsprechend der intrazellulären Eisenkonzentration ändert, wobei ein Feedbackmechanismus zur Regulation des intrazellulären Eisens zustande kommt [16]. Die bei erhöhter intrazellulärer Eisenkonzentration gesteigerte Ferritinbildung erhöht die Speicherkapazität weiter, während durch die gleichzeitig verminderte Bildung von Transferrinrezeptoren die zelluläre Eisenaufnahme gesenkt wird.
[Quelle: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1AQO] PDB ID: 1AQO Addess KJ, Basilion JP, Klausner RD, Rouault TA, Pardi A. Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: Implications for binding of the RNA by iron regulatory binding proteins. J Mol Biol. 1997; 274 (1):72–83.
Als Reaktion auf erhöhte intrazelluläre Eisenkonzentrationen kommt es zu einer Konformationsänderung der IRE-BP und in der Folge zu einer gesteigerten Degradierung der Transferrinrezeptor-mRNA. Bei anderen IRE-BP bewirkt die Konformationsänderung eine Steigerung der Ferritintranslation [16].
Hepcidin ist ein Peptidhormon, das für die Eisenverteilung von Bedeutung ist: niedrige Hepcidinspiegel führen zu einer intrazellulären Eisenüberladung, während es bei Hepcidin-Überproduktion zu einer Hypoferrämie kommt. Hepcidin steuert die zelluläre Eisenfreisetzung, indem es an Ferroportin auf der Zelloberfläche bindet und so die Fähigkeit der Zelle, Eisen freizusetzen, einschränkt [17]. Dadurch sinken wiederum die extrazellulären Eisenspiegel. Vorläufige Daten zeigen, dass duodenales DMT1 und Dcytb durch Hepcidin negativ reguliert wird. Allerdings ist noch zu klären, ob eine direkte oder indirekte Wechselwirkung zwischen Hepcidin und diesen Transportern vorliegt [18, 19].
[Quelle: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1M4E] PDB ID: 1M4E Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem. 2002:277(40);37597–603.
Hepcidin wird von der Leber als Reaktion auf eine Reihe von physiologischen Zuständen ausgeschieden, darunter zum Beispiel Entzündung, erhöhte Eisenmenge im Körper, Hypoxie und Anämie. Als Reaktion auf diese Zustände wird eine Reihe von Signalen, die noch nicht eindeutig definiert wurden, auf Rezeptormechanismen übertragen, so zum Beispiel den Transferrinrezeptor 2, IL-6 Rezeptor, HFE und Hämojuvelin, die auf Hepatozyten wirken und die Synthese und Freisetzung von Hepcidin bewirken. Es ist möglich, dass Wechselwirkungen zwischen diesen verschiedenen Signalen und Rezeptormechanismen vorliegen; es ist auch noch nicht bekannt, wie diese zur Modulation von Hepcidin verarbeitet werden. Es ist jedoch bekannt, dass eine Störung des Transferrinrezeptors 2, IL-6 Rezeptors, HFE, und Hämojuvelin bei verschiedenen Arten der Hämochromatose die Hepcidinproduktion verringert.
Da Entzündung und IL-6 starke Stimuli für die Hepcidinproduktion beim Menschen sind und die Hepcidinausscheidung im Verlauf von Entzündungen beim Menschen stark zunimmt, könnte IL-6-induziertes Hepcidin der Vermittler sein, der für die Eisenrestriktion und unzureichende Erythropoese bei Anämie im Rahmen einer Entzündung verantwortlich ist. Die Entwicklung von Hepcidinanalogen könnte daher in Zukunft therapeutische Anwendungen finden [7].
Hephaestin, das sich auf der basolateralen Oberfläche von eisen-absorbierenden Enterozyten befindet, erleichtert die Eisenabgabe aus den Enterozyten durch Oxidation des von Ferroportin freigesetzten Eisens [20]; diese Oxidation bereitet die Eisenmoleküle für die Ladung auf Transferrin vor. Coeruloplasmin (das sich im Plasma befindet) spielt eine ähnliche Rolle bei Makrophagen.
[Quelle: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1A6Z] PDB ID: 1A6Z Lebrón JA, Bennett MJ, Vaughn DE, et al. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with transferrin receptor. Cell. 1998:93;111–23.
Das 1996 beim Menschen [21] entdeckte HFE-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6. HFE ist ein 343-Aminosäuren-Zelloberflächenprotein mit Homologie zu den wichtigen MHC (major histocompatibility complex)-Klasse-1-Molekülen. Bei Menschen mit hereditärer Hämochromatose führt eine C282Y-Mutation in das HFE-Gen zu einer strukturellen Veränderung des HFE-Proteins, das dadurch nicht mehr zur Zelloberfläche transportiert werden kann, so dass seine Fähigkeit zur Down-Regulation der zellulären Eisenaufnahme außer Kraft gesetzt ist. Andere HFE-Mutationen wurden in einer vergleichsweise kleinen Zahl von Patienten mit Eisenüberladung identifiziert. Am häufigsten wurden H63S-Mutationen beobachtet. Im Vergleich zu HFE-Knockout-Mäusen oder C282Y-homozygoten Mäusen wiesen H63D -homozygote Mäuse leichte Anstiege der Eisenparametern auf [22].
Die Rolle, die HFE in der Physiologie der intestinalen Eisenresorption spielt, ist noch unklar. Zwei wichtige Modelle wurden vorgeschlagen: 1) HFE übt seine Wirkungen auf die Eisenhomöostase indirekt, durch Modulation der Expression von Hepcidin, aus; und 2) HFE übt seine Wirkungen direkt, durch Änderung des Eisenstatus (und somit der eisenresorbierenden Aktivität) der intestinalen Enterozyten aus. Beim ersten Modell wirkt HFE primär in der Leber (Hepatozyten und/oder Kupffer'schen Sternzellen), beim zweiten Modell im Duodenum (Kryptzellen oder Villus-Enterozyten). Diese Modelle schließen sich nicht gegenseitig aus, und es ist möglich, dass HFE den Eisenstatus in jeder dieser Zellpopulationen beeinflusst, was zu zelltypspezifischen nachgelagerten Effekten auf die intestinale Eisenresorption und Eisenverteilung im Körper führt [22].
 [Quelle: http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1KCW] PDB ID: 1KCW Zaitseva I, Zaitsev V, Card G, et al. The X-ray structure of human ceruloplasmin at 3.1 angstrom: Nature of the copper centres. J Biol Inorg Chem. 1996:1;15–23.
Das Plasmaprotein Coeruloplasmin spielt bei der Freisetzung von Eisen aus den Makrophagen und Hepatozyten eine Rolle. Bei hereditärer Hämochromatose kommt es infolge einer Mutation des HFE-Gens zu einer Verminderung des Coeruloplasmins [23].
 Literatur
(1)Chung J, Wessling-Resnick M. Molecular mechanisms and regulation of iron transport. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003;40(2):151-82.
(2) Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341(26):1986-95.
(3) Andrews NC. The iron transporter DMT1. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):991-4.
(4) Zoller H, Theurl I, Koch R, et al. Mechanisms of iron mediated regulation of the duodenal iron transporters divalent metal transporter 1 and ferroportin 1. Blood Cells Mol Dis. 2002;29(3):488-97.
(5) Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med. 2005;352(17):1741-4.
(6) Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias. Haematologica. 2006;91(6):727-32.
(7) Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006;28(2):75-83.
(8) Frazer DM, Anderson GI. The orchestration of body iron intake: how and where do enterocytes receive their cues? Blood Cells Mol Dis. 2003;30(3):288-97.
(9) Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol. 2004;11(4):251-4.
(10) Ponka P, Lok CN. The transferrin receptor: role in health and disease. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(10):1111-37.
(11) Le NT, Richardson DR. Ferroportin1: a new iron export molecule? Int J Biochem Cell Biol. 2002;34(2):103-8.
(12) Adams PC, Barbin YP, Khan, ZA, et al. Expression of ferroportin in hemochromatosis liver. Blood Cells Mol Dis. 2003;31(2):256-61.
(13) Knutson MD, Vafa MR, Haile DJ, et al. Iron loading and erythrophagocytosis increase ferroportin 1 (FPN1) expression in J774 macrophages. Blood. 2003;102(12):4191-7.
(14) Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim Biophys Acta. 1996;1275(3):161-203.
(15) Harrison, PM, Ferritin: an iron-storage molecule. Semin Hematol. 1977;14(1):55-70.
(16) Haile DJ, Hentze MW, Rouault TA, et al. Regulation of interaction of the iron-responsive element binding protein with iron-responsive RNA elements. Mol Cell Biol. 1989;9(11):5055-61.
(17) Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306:2090-3.
(18) Mena NP, Esparza AL, Nunez MT. Regulation of transepithelial transport of iron by hepcidin. Biol Res. 2006;39:191-3.
(19) Viatte L, Lesbordes-Brion JC, Lou DQ, et al. Deregulation of proteins involved in iron metabolism in hepcidin-deficient mice. Blood. 2005;105(12):4861-4.
(20) Zoller H, Theurl I, Koch RO, et al. Duodenal cytochrome b and hephaestin expression in patients with iron deficiency and hemochromatosis. Gastroenterology. 2003;125(3):746-54.
(21) Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet. 1996;13(4):399-408.
(22) Fleming RE, Britton RS. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290(4):G590-4.
(23) Laine F, Ropert M, Lan Cl, et al. Serum ceruloplasmin and ferroxidase activity are decreased in HFE C282Y homozygote male iron-overloaded patients. J Hepatol. 2002; 36(1):60-5.
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