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Recenti progressi nella delucidazione dei meccanismi genetici e molecolari del metabolismo del ferro hanno contribuito alla comprensione delle malattie associate all'equilibrio ferrico. Queste scoperte hanno identificato molecole che possono fungere da target per le analisi del sangue relative al monitoraggio e allo screening del sovraccarico di ferro.
[Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1H76. Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF. The crystal and molecular structures of diferric porcine and rabbit serum transferrins at resolutions of 2.15 and 2.60 Å, respectively. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2002;58(Pt 1):70-80.
La transferrina è una proteina di trasporto del ferro che si lega strettamente al ferro e protegge i tessuti dalla tossicità del ferro. La molecola presenta due siti di legame per il ferro ferrico (Fe3+). La transferrina monoferrica trasporta un atomo di ferro, quella diferrica ne trasporta due. Quando la transferrina è 'vuota' prende il nome di apotransferrina. La capacità ferro-legante totale della transferrina è limitata.L'ipotransferrinemia è una malattia genetica in cui la produzione insufficiente di transferrina induce una tossicità generalizzata da esposizione a ferro non legato alla transferrina (NTBI.)
[Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76]
PDB ID: 1SUV. Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T. Structure of the human transferrin receptor-transferrin complex. Cell. 2004 Feb 20;116(4):483-5.
La captazione cellulare del ferro legato alla transferrina è controllata dalla regolazione dell'espressione di recettori della transferrina sulla superficie cellulare ad opera di elementi responsivi al ferro che gestiscono la trascrizione dei recettori della transferrina. I recettori della transferrina, sebbene si trovino su quasi tutte le cellule, sono tuttavia presenti sopratutto sugli epatociti, sugli eritrociti immaturi e sulle cellule a divisione rapida sia maligne che non maligne [10]. Per contro, la captazione del ferro non legato alla transferrina non è regolata e porta eventualmente all'accumulo di ferro in organi come il fegato, il cuore e le ghiandole endocrine.
Nell'enterocita duodenale, il DMT1 è responsabile del trasporto unidirezionale del ferro alimentare non eme (Fe2+) all'interno della cellula, attraverso la membrana apicale [5]. La proteina di trasporto dei metalli bivalenti partecipa anche al trasporto del ferro non legato alla transferrina sia negli enterociti che nei precursori eritroidi, attraverso le membrane cellulari.
La ferroportina interviene nell'esportazione del ferro dall'interno delle cellule. Come il DMT1, la ferroportina è specifica per il Fe2+ e funziona in modo unidirezionale. Negli enterociti, la ferroportina, con l'aiuto dell'efestina, esporta il ferro nel plasma attraverso la parete basolaterale [11]. Il trasporto del ferro può essere agevolato anche dalla ferrossidasi solubile nel plasma, la ceruloplasmina, che svolge un ruolo simile a quello dell'efestina. Negli epatociti, l'iperespressione della ferroportina può prevenire il danno cellulare facilitando l'escrezione del ferro in eccesso [12]. Nei globuli rossi senescenti e nei macrofagi reticoloendoteliali, la ferroportina è direttamente coinvolta nell'esportazione del ferro durante il riciclaggio del ferro eritrocitario [13].
[Fonte: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1FHA. Lawson DM, Artymiuk PJ, Yewdall SJ, et al. Solving the structure of human H ferritin by genetically engineering intermolecular crystal contacts. Nature. 1991;349(6309):541-4.
La ferritina è una molecola di deposito del ferro intracellulare che conserva il ferro in forma facilmente accessibile per le cellule e lo libera in modo controllato in risposta alle esigenze dell'organismo. Di conseguenza, la ferritina può avere un ruolo di 'intermediario' nei problemi di deposito di ferro, rilasciandone una maggiore quantità se l'organismo è carente di ferro oppure, entro certi limiti, incorporando ferro in eccesso se il sangue e i tessuti del corpo sono sovraccarichi di ferro [14]. La molecola di ferritina forma una sfera vuota, capace di contenere fino a 4500 atomi di ferro ferrico (Fe3+) [15]. La ferritina si trova in quantità misurabili nel sangue, come ferritina del siero, ma è principalmente reperibile all'interno dei macrofagi reticoloendoteliali e degli epatociti. Presumibilmente, la ferritina viene sintetizzata anche dalla maggior parte delle altre cellule.
In condizioni stabili, i livelli di ferritina nel siero sono correlati al ferro corporeo totale. Tuttavia, la ferritina è un reagente di fase acuta, quindi è possibile che sia naturalmente elevata nel corso di una malattia. I livelli di ferritina circolante possono essere condizionati da infiammazione e infezioni, livelli di ascorbato, disfunzione epatica e aumentata eritropoiesi. Per questo, una singola misurazione della ferritina non è clinicamente utile, sebbene una valutazione seriale sul lungo periodo sia pratica e importante per valutare i depositi di ferro nel corpo e monitorare la terapia chelante.
I livelli normali di ferritina nel siero sono diversi per gli uomini (<300 ng/ml) e per le donne (<150 ng/ml). Livelli di ferritina nel siero pari a 300-2500 ng/ml indicano un sovraccarico di ferro da leggero a moderato, mentre livelli >2500 ng/ml sono associati ad un maggiore rischio di cardiopatia. Il valore di ferritina sierica predittivo di complicazioni gravi da sovraccarico di ferro varia a seconda del tipo e della gravità dell'anemia sottostante e del meccanismo di accumulo del ferro [14].
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