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Les progrès récents dans l'élucidation des mécanismes héréditaires et moléculaires du métabolisme du fer apportent des informations sur les maladies de l'équilibre du fer. Ces découvertes ont permis d'identifier les molécules qui peuvent être les cibles des tests sanguins afin de suivre et de dépister une surcharge en fer.
[Source: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1H76. Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF. The crystal and molecular structures of diferric porcine and rabbit serum transferrines at resolutions of 2.15 and 2.60 Å, respectively. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2002;58(Pt 1):70–80.
La transferrine est une protéine de transport du fer qui se lie fortement au fer et protège les tissus de sa toxicité. La molécule possède deux sites de liaison pour le fer ferrique (Fe3+). La transferrine monoferrique transporte un atome de fer; et la transferrine diferrique en transporte deux. Quand elle est «vide» elle s'appelle apotransferrine. La capacité totale de liaison du fer de la transferrine est limitée. L'hypotransferrinémie est une maladie génétique qui consiste en une production insuffisante de transferrine, à l'origine d'une toxicité étendue due à l'exposition au NTBI.
[Source: http://www.pdb.org/pdb/explore.do?structureId=1SUV]
PDB ID: 1SUV. Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T. Structure of the human transferrine receptor-transferrine complex. Cell. 2004 Feb 20;116(4):483–5.
La captation cellulaire du fer lié à la transferrine est contrôlée par la régulation de l'expression des récepteurs de la transferrine à la surface des cellules via les éléments de réponse au fer qui régulent la transcription des récepteurs de la transferrine. Presque toutes les cellules ont des récepteurs de transferrine, mais on les retrouve en plus grand nombre sur les hépatocytes, les érythrocytes immatures, ainsi que sur les cellules malignes et non malignes à division rapide [10]. Au contraire, la captation du NTBI dans les cellules n'est pas contrôlée et peut éventuellement mener à une surcharge en fer des organes tels que le foie, le cœur, et les glandes endocrines.
Dans les entérocytes du duodénum, DMT1 est responsable d'un transport unidirectionnel du fer non hème (Fe2+) alimentaire à travers la membrane apicale de la cellule [5]. La protéine transporteuse du métal divalent est également impliquée dans le transport du NTBI à travers les membranes cellulaires des précurseurs des entérocytes et des érythrocytes.
La ferroportine est impliquée dans l'exportation du fer à partir de l'intérieur de la cellule. Tout comme le DMT1, la ferroportine est spécifique au Fe2+ et fonctionne dans une direction seulement. Dans les entérocytes, la ferroportine, avec l'aide de l'héphaestine, exporte le fer à travers la membrane basolatérale, puis dans le plasma [11]. Le transport du fer peut également être facilitée par une ferroxidase soluble dans le plasma, la céruloplasmine, qui effectue un rôle similaire à celui de l'héphaestine. Dans les hépatocytes, la régulation à la hausse de la ferroportine peut prévenir les lésions des cellules en facilitant l'excrétion de l'excès en fer [12]. Dans les globules rouges sénescents et les macrophages réticulo-endothéliaux, la ferroportine est impliquée directement dans l'export du fer durant le recyclage du fer des érythrocytes [13].
[Source: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1FHA] PDB ID: 1FHA. Lawson DM, Artymiuk PJ, Yewdall SJ, et al. Solving the structure of human H ferritin by genetically engineering intermolecular crystal contacts. Nature. 1991;349(6309):541–4.
La ferritine est une molécule intracellulaire de réserve du fer qui accumule le fer sous une forme rapidement accessible aux cellules et le libère de manière contrôlée selon les besoins du corps. Donc, la ferritine peut agir comme un « tampon » eu égard aux problèmes de stockage du fer, en libérant plus de fer si le corps a une déficience ou, jusqu'à un certain point, en mettant en réserve l'excès de fer si le sang et les tissus du corps en sont surchargés [14]. La molécule de ferritine forme une sphère vide capable de contenir jusqu'à 4500 atomes de (Fe3+) fer ferrique [15]. La ferritine se retrouve en quantités mesurables dans le sang sous forme de ferritine du sérum, mais elle est située principalement dans les macrophages réticulo-endothéliaux et les hépatocytes. On peut supposer que la plupart des cellules synthétisent également de la ferritine.
Dans des conditions d'équilibre, la concentration en ferritine sérique est corrélée à la quantité de fer stocké dans le corps. Cependant, la ferritine est un agent qui réagit lors des phases aiguës ; Aussi, peut-elle être élevée naturellement au cours d'une maladie. L'inflammation et les infections, le taux d'ascorbate, un fonctionnement anormal du foie et une augmentation de l'érythropoïèse peuvent tous influencer le taux de ferritine en circulation. Une mesure unique de la ferritine n'est donc pas utile cliniquement, même si son évaluation en série sur le long terme est pratique et utile pour estimer les réserves de fer du corps et pour suivre un traitement par chélation.
La concentration normale de la ferritine chez l'homme (<300 ng/mL) est différente de celle de la femme (<150 ng/mL). Une surcharge légère ou moyenne en fer est indiquée par des concentrations de ferritine de 300 à 2500 ng/mL, alors que des concentrations > 2500 ng/mL sont associées à une augmentation du risque d'atteinte cardiaque. S'agissant des complications majeures de la surcharge en fer, la valeur prédictive de la ferritine sérique varie selon le genre et la gravité de l'anémie sous-jacente et le mécanisme d'accumulation du fer [14].
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