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El progreso reciente en la dilucidación de los mecanismos genéticos y moleculares del metabolismo del hierro facilita la comprensión de las enfermedades relacionadas con el equilibrio del hierro. Estos descubrimientos han identificado moléculas que pueden servir como objetivos en las pruebas de sangre para controlar y estudiar la sobrecarga de hierro.
[Fuente: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1H76. Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF. The crystal and molecular structures of diferric porcine and rabbit serum transferrins at resolutions of 2.15 and 2.60 Å, respectively. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2002;58(Pt 1):70–80.
La transferrina es una proteína transportadora de hierro que fija fuertemente el hierro y protege los tejidos de la toxicidad del mismo. La molécula tiene dos sitios de unión para el hierro férrico (Fe3+). La transferrina monoférrica transporta un átomo de hierro, la diférrica transporta dos. Cuando está ‘vacía’ se denomina apotransferrina. La capacidad total de unión al hierro de la transferrina es limitada. La hipotransferrinemia es una enfermedad genética en la cual la producción insuficiente de transferrina provoca toxicidad diseminada por exposición al NTBI.
[Fuente: http://www.pdb.org/pdb/explore.do?structureId=1SUV] PDB ID: 1SUV. Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T. Structure of the human transferrin receptor-transferrin complex. Cell. 2004 Feb 20;116(4):483–5.
La absorción celular del hierro unido a la transferrina es controlada mediante la regulación de la expresión de los receptores de transferrina de la superficie celular a través de los elementos de respuesta al hierro que regulan la trascripción de los receptores de transferrina. Casi todas las células tienen receptores de transferrina, pero se encuentran en mayor número en los hepatocitos, eritrocitos inmaduros, y en las células de división rápida malignas y no malignas [10]. Por el contrario, la absorción del NTBI en las células no está regulada y finalmente produce carga de hierro en órganos como el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas.
En el enterocito duodenal, la DMT1 es responsable del transporte del hierro no hemo de la dieta (Fe2+) unidireccionalmente a través de la membrana apical hacia la célula [5]. La proteína transportadora de metales divalentes también está involucrada en el transporte del NTBI a través de las membranas celulares tanto en los precursores de enterocitos como de eritroides.
La ferroportina participa en la exportación del hierro desde el interior de las células. Como la DMT1, la ferroportina es específica para el Fe2+ y funciona unidireccionalmente. En los enterocitos, la ferroportina, con ayuda de la hefaestina, exporta hierro a través de la pared basolateral y hacia el plasma [11]. La ceruloplasmina, ferroxidasa plasmática soluble, puede ayudar también en el transporte de hierro ya que cumple una función similar a la hefaestina. En los hepatocitos, el aumento de la ferroportina puede impedir el daño celular al facilitar la eliminación del exceso de hierro [12]. En los glóbulos rojos senescentes y en los macrófagos reticuloendoteliales, la ferroportina está directamente involucrada en la exportación de hierro durante el reciclado del hierro de los eritrocitos [13].
[Fuente: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1FHA] PDB ID: 1FHA. Lawson DM, Artymiuk PJ, Yewdall SJ, et al. Solving the structure of human H ferritin by genetically engineering intermolecular crystal contacts. Nature. 1991;349(6309):541–4.
La ferritina es una molécula de almacenamiento de hierro intracelular que almacena hierro en una forma fácilmente accesible a las células y lo libera de forma controlada en respuesta a las necesidades del cuerpo. Por lo tanto la ferritina puede funcionar como ‘tampón’ contra los problemas de almacenamiento de hierro, liberando más si el cuerpo sufre de deficiencia de hierro o, en cierta medida, almacenando el exceso de hierro si la sangre y los tejidos del cuerpo están sobrecargados del mismo [14]. La molécula de la ferritina forma una esfera hueca capaz de sostener hasta 4500 átomos de hierro férrico (Fe3+) [15]. La ferritina se encuentra en la sangre en cantidades medibles, como ferritina sérica, pero está ubicada predominantemente dentro de los macrófagos reticuloendoteliales y los hepatocitos. Es de suponer que la mayoría de otras células también sintetizan ferritina.
En condiciones de equilibrio, los niveles de ferritina sérica se correlacionan con el hierro total del organismo. Sin embargo, la ferritina es un reactivo de fase aguda, de modo que puede elevarse naturalmente durante el curso de una enfermedad. La inflamación y las infecciones, los niveles de ascorbato, la función anormal del hígado y el aumento de la eritropoyesis pueden influenciar los niveles de ferritina circulante. De tal manera, una medida única de ferritina no es clínicamente útil, aunque una evaluación en serie a largo plazo es conveniente y valiosa para calcular los depósitos de hierro en el organismo y monitorear el tratamiento con quelantes.
Los niveles de ferritina sérica difieren para hombres (<300 ng/mL) y mujeres (<150 ng/mL). La sobrecarga de hierro de leve a moderada se indica mediante los niveles de ferritina sérica de 300–2500 ng/mL, mientras que los niveles >2500 ng/mL se asocian con un riesgo mayor de padecer enfermedad cardiaca. El valor predecible de la ferritina sérica para complicaciones mayores por sobrecarga de hierro varía de acuerdo con el tipo y la gravedad de la anemia subyacente y el mecanismo de carga de hierro [14].
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