|
Die jüngsten Fortschritte bei der Aufklärung der genetischen und molekularen Mechanismen des Eisenmetabolismus lieferten Erkenntnisse bezüglich der Störungen des Eisenstoffwechsels. Dabei wurden Moleküle entdeckt, deren Vorhandensein für Bluttests im Rahmen des Screenings bzw. der Überwachung einer Eisenüberladung nützlich sein kann.
[Quelle: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1H76] PDB ID: 1H76. Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF. The crystal and molecular structures of diferric porcine and rabbit serum transferrins at resolutions of 2.15 and 2.60 Å, respectively. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2002;58(Pt 1):70–80.
Transferrin ist ein Eisentransportprotein, das mit Eisen eine enge Bindung eingeht und Gewebe gegen die Toxizität des Eisens schützt. Das Molekül hat zwei Eisenbindungsstellen für Eisen-III (Fe3+). „Mono-Eisen“-Transferrin trägt ein Eisenatom, „Di-Eisen“-Transferrin trägt zwei. Im „leeren“ Zustand wird es als Apotransferrin bezeichnet. Die gesamte Eisenbindungskapazität von Transferrin ist begrenzt. Die Hypotransferrinämie ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es auf Grund verminderter Transferrinproduktion zu einer viele Gewebe betreffenden Toxizität durch NTBI-Exposition kommt.
[Quelle: http://www.pdb.org/pdb/explore.do?structureId=1SUV] PDB ID: 1SUV. Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T. Structure of the human transferrin receptor-transferrin complex. Cell. 2004 Feb 20;116(4):483–5.
Die Zellen können ihre Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen über eine Regulation der Expression der Transferrinrezeptoren auf der Zelloberfläche steuern, und zwar durch sog. Iron-Response-Elements (IRE), welche die Transkription der Transferrinrezeptoren regulieren. Nahezu alle Zellen verfügen über Transferrinrezeptoren, doch ist ihre Zahl auf Hepatozyten, unreifen Erythrozyten sowie auf sich schnell teilenden malignen und nicht-malignen Zellen am höchsten [10]. Demgegenüber ist die Aufnahme von NTBI in die Zellen nicht reguliert und führt schließlich zu Eisenüberbelastung in Organen wie der Leber, dem Herzen und endokrinen Drüsen.
In den duodenalen Enterozyten ist DMT1 für den Transport von alimentärem Nicht-Häm-Eisen (Fe2+) in einer Richtung über die apikale Membran in die Zelle verantwortlich [5]. Dieses Protein ist auch am Transport von NTBI durch die Zellmembranen sowohl in Enterozyten als auch erythroide Vorläuferzellen beteiligt.
Ferroportin ist an der Freisetzung des Eisens aus den Zellen beteiligt. Ebenso wie DMT1 ist Ferroportin spezifisch für Fe2+ und operiert in eine Richtung. In den Enterozyten transportiert Ferroportin Eisen mit Hilfe von Hephaestin durch die basolaterale Membran ins Plasma [11]. Der Eisentransport kann auch durch die lösliche Plasmaferroxidase Coeruloplasmin, unterstützt werden, das eine ähnliche Rolle wie Hephaestin übernimmt. In den Hepatozyten kann eine Up-Regulation von Ferroportin eine Zellschädigung durch erleichterte Abgabe des überschüssigen Eisens verhindern [12]. In alten Erythrozyten und retikuloendothelialen Makrophagen ist Ferroportin direkt am Eisenexport während des “Erythrozyten-Eisen-Recycling“ beteiligt [13].
[Quelle: http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1FHA] PDB ID: 1FHA. Lawson DM, Artymiuk PJ, Yewdall SJ, et al. Solving the structure of human H ferritin by genetically engineering intermolecular crystal contacts. Nature. 1991;349(6309):541–4.
Bei Ferritin handelt es sich um ein intrazelluläres Eisenspeichermolekül, das Eisen in einer für die Zellen leicht zugänglichen Form speichert und in kontrollierter Weise als Reaktion auf die Bedürfnisse des Körpers freisetzt. Ferritin kann daher als „Puffer“ bei Problemen mit der Eisenspeicherung fungieren, indem mehr freigesetzt wird, wenn ein Eisenmangel im Körper vorliegt, oder überschüssiges Eisen in gewissem Maße gespeichert wird, wenn eine Eisenüberbelastung im Blut oder Körpergewebe vorliegt [14]. Das kugelförmige, hohle Ferritinmolekül kann bis zu 4.500 Eisen (III)-Atome (Fe3+) aufnehmen [15]. Zwar ist Ferritin auch in messbaren Mengen als Serumferritin im Blut nachweisbar, doch findet sich der überwiegende Teil in den retikuloendothelialen Makrophagen und Hepatozyten. Vermutlich synthetisieren jedoch auch die meisten anderen Zellen Ferritin.
Unter Steady-State-Bedingungen korrelieren die Serumferritinspiegel mit dem Gesamtkörpereisen. Da jedoch Ferritin ein Akute-Phase-Reaktant ist, kann es im Verlauf einer Erkrankung natürlich erhöht sein. Entzündung und Infektionen, Askorbatspiegel, eine abnorme Leberfunktion und gesteigerte Erythropoese können die zirkulierenden Ferritinspiegel beeinflussen. Daher ist eine einzige Ferritinmessung klinisch nicht nützlich; eine langfristige serielle Beurteilung ist jedoch zweckmäßig und nützlich für die Abschätzung der Körpereisenvorräte und zur Überwachung einer Chelat-Therapie.
Die normalen Serumferritinspiegel sind bei Männern (<300 ng/ml) und Frauen (<150 ng/ml) unterschiedlich. Eine leichte-bis-mäßige Eisenüberladung wird durch Serumferritinspiegel von 300 -2500 ng/ml angezeigt. Konzentrationen von >2500 ng/ml sind mit einem erhöhten Herzerkrankungsrisiko verbunden. Der prädiktive Wert von Serumferritin für die wichtigsten Komplikationen einer Eisenüberladung ist je nach dem Typ und der Schwere der zugrunde liegenden Anämie und dem Mechanismus der Eisenüberladung unterschiedlich [14].
1 | 2 | 3 | 4 | next >
|
English
Español
Français
Italiano
