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L'assorbimento del ferro alimentare avviene a livello delle membrane apicali degli enterociti maturi. Il ferro legato al gruppo eme viene captato del recettore dell'eme; il ferro non legato al gruppo eme viene importato nella cellula dalla proteina di trasporto dei metalli bivalenti (DMT1) [3]. Dopo la riduzione enzimatica da Fe3+ a Fe2+, il ferro può essere conservato nella cellula come ferritina o trasferito nel sangue, attraverso la membrana basolaterale, dal trasportatore 1 di regolazione del ferro (IRGE1 o ferroportina) [4]. La ferroportina si lega alla transferrina del plasma e diventa disponibile per la distribuzione ematica. L'efestina è legata alla membrana e sembra assistere la ferroportina ossidando il ferro per caricarlo sulla transferrina nel plasma, facilitando così la liberazione del ferro dagli enterociti [5]. Anche l'epcidina, un peptide epatico di 20-25 aminoacidi, regola l'assorbimento intestinale del ferro in quanto inibisce la liberazione di ferro nel plasma dal duodeno. L'epcidina si lega alle molecole di ferroportina sulla superficie degli enterociti duodenali e ne favorisce la degradazione, inibendo così l'esportazione di ferro dagli enterociti. L'epcidina regola anche la liberazione di ferro dai depositi epatici e dai macrofagi coinvolti nel riciclaggio del ferro per l'emoglobina. In condizioni di normale omeostasi del ferro plasmatico, un aumento del ferro (ad esempio dopo l'assunzione di un pasto o di un integratore di ferro), incrementa la liberazione di epcidina dal fegato. Questi livelli elevati di epcidina inibiscono la liberazione del ferro nel plasma dal duodeno, dai macrofagi e dagli epatociti. Man mano che il ferro plasmatico viene consumato per la sintesi dell'emoglobina, si riducono anche i livelli di epcidina, completando in questo modo il ciclo dell'omeostasi [6].
 Illustrazione gentilmente concessa dal Dr. Hanspeter Nick, Basilea, Svizzera.
Nei pazienti affetti da emocromatosi ereditaria, l'aumentato assorbimento di ferro porta ad un graduale accumulo di ferro. Si ritiene che in questo processo sia implicata la proteina HFE che interviene nella regolazione del ferro [5]. È possibile che molti casi di emocromatosi siano dovuti a carenza di epcidina. Topi e soggetti umani con mutazione omozigotica del gene HFE presentano un'espressione impropriamente bassa di mRNA dell'epcidina nel fegato, interessando la HFE come possibile regolatore dell'epcidina [7].
All'interno dell'endosoma, il ferro viene convertito a emosiderina,
che può essere liberata nel citosol mediante un processo di acidificazione.
In condizioni di normale omeostasi del ferro, il ferro legato alla transferrina entra nella cellula legandosi ai recettori della transferrina sulla membrana cellulare, che vengono internalizzati mediante endocitosi. All'interno dell'endosoma, il ferro viene convertito in emosiderina, che può essere liberata nel citosol mediante un processo di acidificazione. I recettori della transferrina e dell'apotransferrina (transferrina priva di ferro) vengono riciclati e ritrasferiti sulla superficie cellulare. Sollecitato dal pH neutro del sangue, il complesso del recettore libera apotransferrina. Il recettore diventa così disponibile per legarsi ad un'altra molecola di transferrina.
In condizioni di sovraccarico di ferro, il ferro non legato alla transferrina viene eccessivamente captato dalle cellule tramite un meccanismo di captazione incontrollata (nel miocardio, si ritiene che questo processo sia mediato dai canali del calcio), per dar luogo a patologie da sovraccarico di ferro che interessano il fegato, il cuore e le ghiandole endocrine. Il ferro labile plasmatico viene inizialmente captato da processi endocitici che aumentano il pool di ferro labile cellulare. Con il proseguire dell'accumulo di ferro, il metallo si deposita anche come ferritina, che eventualmente si trasforma anche in emosiderina. Quando superano la capacità antiossidante della cellula, il livelli del pool di ferro labile inducono la formazione di specie di ossigeno reattivo che possono danneggiare la cellula interagendo con lipidi, proteine e acidi nucleici.
In risposta ad un aumento dei livelli di ferro intracellulare, il fegato sintetizza e libera l'epcidina, che svolge un duplice ruolo: stimola l'aumento del depositi di ferro da parte dei macrofagi reticoloendoteliali e riduce l'esportazione del ferro dagli enterociti [8]. La captazione del ferro epatocellulare è particolarmente efficiente per via dell'elevato numero di recettori della transferrina sulla superficie cellulare. Quando il deposito di ferro intraepatico raggiunge livelli critici, il ferro labile intracellulare può danneggiare gli organelli cellulari, come i mitocondri, inducendo la formazione di radicali (stress ossidativo) che possono dar luogo a disfunzione e morte cellulare. In condizioni di accumulo di ferro, l'eritropoiesi aumenta considerevolmente e sopprime la produzione di epcidina mediante un meccanismo ancora sconosciuto. A causa dei bassi livelli di epcidina, il persistente assorbimento del ferro induce elevati livelli plasmatici, saturazione di transferrina e aumentati livelli di ferro non legato alla transferrina (NTBI). L'epcidina presenta anche un effetto di ipoespressione mediata dalla ferroportina sulla liberazione del ferro dalle cellule. Di conseguenza, quando diminuisce l'epcidina aumenta il "ferro libero" nel plasma [7, 9].
 I macrofagi reticoloendoteliali svolgono un ruolo primario nel riciclaggio del ferro contenuto nei globuli rossi. I macrofagi reticoloendoteliali rimuovono il ferro dal sangue principalmente per fagocitosi dei globuli rossi senescenti e liberano il ferro nel plasma mediante la ferroportina, la proteina che esporta il ferro. Il ferro liberato viene ossidato allo stato ferrico (Fe3+) dalla ceruloplasmina; questa reazione permette al ferro di legarsi alla transferrina.
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