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L'absorption du fer alimentaire se fait au niveau la membrane apicale des entérocytes matures. Le fer lié à une molécule d'hème est capté par les récepteurs de l'hème ; le fer non lié à l'hème est entraîné dans la cellule par le transporteur de métaux divalents de la cellule
(DMT1) [3]. Après une réduction enzymatique du Fe3+ en Fe2+ , le fer est soit emmagasiné dans la cellule sous forme de ferritine, ou transporté dans le sang à travers la membrane basolatérale par le transporteur 1 régulé par le fer (IRGE1 ou ferroportine) [4]. La ferroportine se lie à la transferrine du plasma, et est disponible pour une distribution dans le sang. L' héphaestine est fixée à la membrane et semble aider la ferroportine en oxydant le fer afin de le diriger sur la transferrine du plasma. Elle facilite ainsi la libération du fer par les entérocytes [5]. L'hepcidine, un peptide hépatique de 20 à 25 acides aminés, régule aussi l'absorption du fer intestinal en inhibant la libération du fer dans le plasma par le duodénum. L'hepcidine se fixe aux molécules de ferroportine à la surface des entérocytes du duodénum et favorise sa dégradation, donc empêche l'exportation du fer par les entérocytes. Elle régit aussi la libération du fer à partir des réserves du foie et des macrophages impliqués dans le recyclage du fer de l'hémoglobine. Dans l'homéostasie normale du fer, une élévation du fer plasmatique (après un repas ou un supplément de fer) provoque une augmentation de la libération d'hepcidine du foie. Ces concentrations élevées d'hepcidine empêchent la libération dans le plasma du fer provenant du duodénum, des macrophages et des hépatocytes. Lorsque le fer du plasma est consommé par la synthèse de l'hémoglobine, les concentrations d'hepcidine baissent alors, ce qui complète la boucle de l'homéostasie [6].
 Image reproduite avec l'aimable autorisation du Dr. Hanspeter Nick, Bâle, Suisse.
Chez les patients atteints d'une hémochromatose héréditaire, une augmentation de l'absorption du fer cause une accumulation graduelle du fer. La protéine régulatrice du fer HFE fait partie de ce processus [5]. Plusieurs cas d'hémochromatose peuvent être causés par une déficience en hepcidine. Les souris et les humains atteints d'une altération homozygote du gène HFE ont une expression inadéquate de l'ARNm de l'hepcidine dans le foie, indiquant que l'HFE peut être un régulateur possible de l' hepcidine [7].
Dans des conditions normales d'homéostasie du fer, le fer fixé à la transferrine entre dans la cellule en se fixant à la transferrine sur la membrane cellulaire, qui est ingérée par endocytose. Dans l'endosome, le fer est transformé en hémosidérine, qui peut être libéré dans le cytosol par un processus d'acidification. Les récepteurs de la transferrine et de l'apotransferrine (transferrine sans fer) sont recyclés vers la surface de la cellule. Le complexe du récepteur libère de l'apotransferrine en réaction au pH neutre du sang. Le récepteur est alors disponible pour se fixer à une autre molécule de transferrine.
Lors d'un état de surcharge en fer, le NTBI est absorbé en excès par les cellules via un mécanisme non contrôlé (dans le myocarde, on croit qu'il implique les canaux calciques), causant des pathologies de saturation en fer dans le foie, le cœur, ainsi que dans les glandes endocrines. Initialement, le fer labile du plasma est capté par des processus endocytaires qui augmentent les réserves de fer labile cellulaire. Lors d'une accumulation continue de fer, le métal se dépose aussi sous forme de ferritine, qui peut éventuellement se transformer en hémosidérine. Quand les niveaux des réserves de fer labile excèdent la capacité antioxydante de la cellule, ils provoquent la formation d'espèces réactives d'oxygène et peuvent causer des dommages à la cellule en affectant les lipides, les protéines et les acides nucléiques.
En réponse aux concentrations élevées de fer intracellulaire, le foie synthétise et libère la hepcidine, qui a un double rôle. Elle stimule une augmentation de l'emmagasinage du fer par les macrophages réticulo-endothéliaux et diminue l'exportation du fer par les entérocytes [8]. Le captation du fer hépatocellulaire est tout particulièrement efficace, étant donné le nombre élevé de récepteurs de la transferrine à la surface de la cellule. Quand le fer accumulé dans le foie atteint un niveau critique de fer labile intracellulaire, ce dernier peut causer des dommages aux organelles de la cellule, telles que la mitochondrie, par la formation de radicaux (stress oxydatif) qui peuvent entraîner un dysfonctionnement et la mort cellulaires. Dans les états d'accumulation du fer, il y a une augmentation importante de l'érythropoïèse qui inhibe la production de la hepcidine via un mécanisme encore inconnu. Du fait de la faible concentration en hepcidine, une absorption de fer continue entraîne des concentrations plasmatiques de fer élevées, une saturation de la transferrine, ainsi que de fortes concentrations de NTBI. Par l'intermédiaire de la ferroportine, l'hepcidine a aussi un effet de régulation à la baisse sur la libération du fer par les cellules. Si l'hepcidine diminue, il y a donc davantage de «fer libre» dans le plasma [7, 9].
 Un des rôles majeurs des macrophages réticulo-endothéliaux est le recyclage du fer à partir des globules rouges. Les macrophages réticulo-endothéliaux extraient le fer du sang principalement par la phagocytose des globules rouges sénescents. Ils libèrent leur fer dans le plasma via la protéine d'export, la ferroportine. Le fer libéré est oxydé dans son état ferrique (Fe3+) par la céruloplasmine, une réaction qui permet au fer de se fixer à la transferrine.
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