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La absorción de hierro de la dieta ocurre en la membrana apical de los enterocitos maduros. El hierro unido al grupo hemo es absorbido por el receptor hemo; el hierro no unido al grupo hemo entra a la célula a través de la proteína transportadora de metales divalentes (DMT1, por sus siglas en inglés) [3]. Luego de la reducción enzimática de Fe3+ a Fe2+, el hierro puede almacenarse en la célula como ferritina, o se transfiere a través de la membrana basolateral a la sangre mediante el transportador regulado por hierro 1 (IRGE1 o ferroportina) [4]. La ferroportina se une a la transferrina del plasma, y queda disponible para su distribución a través de la sangre. La hefaestina se une a la membrana y parece colaborar con la ferroportina al oxidar el hierro para que sea cargado en la transferrina del plasma, lo que facilita la liberación de hierro de los enterocitos [5]. La hepcidina, un péptido hepático de 20-25 aminoácidos, también regula la absorción intestinal del hierro al inhibir la liberación de hierro en el plasma desde el duodeno. La hepcidina se une a las moléculas de ferroportina sobre la superficie de los enterocitos duodenales y estimula su degradación, inhibiendo así la exportación de hierro desde los enterocitos. También regula la liberación de hierro desde los depósitos hepáticos y los macrófagos que participan en al reciclaje de hierro para hemoglobina. Cuando la homeostasis del hierro es normal, un aumento del hierro plasmático (ej., después de una comida o suplemento de hierro) causa un aumento en la liberación de hepcidina desde el hígado. Estos niveles elevados de hepcidina inhiben la liberación de hierro al plasma desde el duodeno, los macrófagos y los hepatocitos. Como el hierro plasmático es consumido después en la síntesis de la hemoglobina, los niveles de hepcidina también disminuyen, completando de esa manera el círculo de la homeostasis [6].
 Imagen proporcionada por cortesía del Dr Hanspeter Nick, Basel, Suiza.
En pacientes con hemocromatosis hereditaria, la mayor absorción de hierro produce una acumulación gradual de hierro. La proteína HFE reguladora de hierro ha sido implicada en este proceso [5]. Muchos casos de hemocromatosis pueden deberse a la deficiencia de hepcidina. Los ratones y los humanos con alteración homocigota del gen HFE tienen una expresión inadecuadamente baja del ARNm de la hepcidina en el hígado, lo que implica al HFE como posible regulador de hepcidina [7].
Cuando existe una homeostasis normal del hierro, el hierro unido a la transferrina entra en la célula uniéndose a los receptores de transferrina de la membrana celular, que son digeridos por medio de endocitosis. Dentro del endosoma, el hierro se convierte en hemosiderina, que puede ser liberada en el citosol mediante un proceso de acidificación. Los receptores de transferrina y de apotransferrina (transferrina sin hierro) se reciclan nuevamente a la superficie celular. Activado por el pH neutro de la sangre, el complejo receptor libera apotransferrina. Ahora el receptor está disponible para unirse a otra molécula de transferrina.
Durante el estado de sobrecarga de hierro, la célula absorbe excesivamente NTBI a través de un mecanismo de absorción descontrolado (se cree que en el miocardio involucra los canales del calcio), lo que provoca patologías de sobrecarga de hierro en el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas. El hierro plasmático lábil se absorbe inicialmente a través de procesos endocíticos que aumentan la acumulación de hierro lábil en la célula. Cuando se carga hierro en forma sostenida, el metal también se deposita como ferritina, que puede finalmente también transformarse en hemosiderina. Cuando los niveles de la acumulación de hierro lábil exceden la capacidad antioxidante celular, éstos conducen a la formación de especies de oxígeno reactivo que pueden dañar las células al alterar los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos.
En respuesta a los niveles aumentados de hierro intracelular, el hígado sintetiza y libera hepcidina, que cumple una doble función. Estimula el aumento del almacenamiento de hierro por parte de los macrófagos reticuloendoteliales y disminuye la exportación de hierro desde los enterocitos [8]. La absorción de hierro hepatocelular es especialmente eficaz, debido al alto número de receptores de transferrina en la superficie celular. Cuando el almacenamiento de hierro en el hígado alcanza niveles críticos, el hierro lábil intracelular puede promover daño a organelas celulares, como la mitocondria, mediante la formación de radicales (estrés oxidativo) que pueden provocar disfunción celular y muerte. Durante las condiciones de carga de hierro, el creciente aumento de eritropoyesis inhibe la producción de hepcidina a través de un mecanismo hasta ahora desconocido. Debido a los niveles bajos de hepcidina, la absorción continua de hierro produce niveles plasmáticos elevados, saturación de transferrina, y niveles aumentados de NTBI. La hepcidina también tiene efecto regulador por disminución, mediado por ferroportina, sobre la liberación de hierro desde las células. Por lo tanto, si la hepcidina disminuye hay más “hierro libre” en el plasma [7, 9].
 Una de las principales funciones de los macrófagos reticuloendoteliales es el reciclado de hierro a partir de los glóbulos rojos. Los macrófagos reticuloendoteliales eliminan el hierro de la sangre principalmente por fagocitosis de los glóbulos rojos senescentes. Liberan el hierro en el plasma a través de la proteína exportadora de hierro ferroportina. El hierro liberado se oxida al estado férrico (Fe3+) mediante la ceruloplasmina, reacción que permite que el hierro se una a la transferrina.
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